Cell | 利用脂肪肝微环境对体细胞突变的正向选择开发NASH新靶点_百度知 ...
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发布时间：2024-04-19 14:57
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时间：2024-04-19 18:59
细胞之谜的新解：脂肪肝微环境中的正向选择与体细胞突变
在生命的微观世界里，细胞骨架如同一座精细的三维迷宫，微管、微丝和中间丝交织出生命的力学基础。动物细胞中的二维膜骨架系统，以血影蛋白spectrin为核心，紧密镶嵌于细胞膜上，对膜蛋白的定位与信号传递发挥着决定性作用。这一独特结构最早在红细胞中被揭示，而后证实了其在众多细胞中的不可或缺性。
特别是在红细胞和神经细胞中，膜骨架呈现出独特的形态，如红细胞中的六边形网格和轴突的1D线性结构，由F-actin、spectrin以及辅助蛋白如spectrin-actin接合复合物共同构建。这个复合物中的P4.1、adducin等分子，如同粘合剂般与膜蛋白紧密相连，共同维持细胞的生理平衡。然而，这个精密系统的背后，隐藏着与多种疾病相关的奥秘，从遗传性红细胞异常到心律失常，再到神经系统疾病，每一处细节都牵动着生命的健康与活力。
北京大学高宁课题组在2023年的突破性研究中，深入解析了红血细胞膜骨架中的关键组件——junctional complex，其长度令人惊奇，约42纳米，由12个actin亚基和8根spectrin纤维构成。这个结构的稳定性由特定调控蛋白维持，然而，其精细运作的分子机制仍待进一步探索。图2揭示了这一复杂结构的微观世界，dematin分子在其中的第二至第五层层叠交织，形成一个动态稳定的网络。
研究团队揭示了actin、spectrin、adducin等分子的比例和相互作用的新视角：SH3BGRL2和Tmod共同构建了F-actin的稳定帽；adducin的结构揭示了其与spectrin和actin之间精确的结合模式；而tropomyosin则以新的结合方式参与到F-actin的动态调控中。这些发现揭示了junctional complex元件的冗余设计，如spectrin纤维的多重功能、adducin的触手作用以及tropomyosin亚型和dematin结合位点，确保了膜骨架的坚韧性与灵活性。
这一研究不仅深化了对spectrin-actin接合复合物结构的理解，而且为膜骨架领域的研究提供了全新的理论框架，对于通用F-actin结合蛋白的研究具有深远影响。这些发现对非酒精性脂肪性肝病（NASH）等疾病的治疗靶点开发提供了新的思路，因为它们可能通过调控细胞膜骨架的动态来影响体细胞突变的选择和疾病进程。
参考文献：
Lux, S.E. (2016): 红细胞膜骨架结构的前沿探索
Mankelow, T.J. et al. (2012): spectrin-actin复合物在细胞功能中的关键角色
Bruce, L.J., Be...
深入挖掘这些研究，让我们对细胞世界中的微妙平衡有了更深的理解，也为疾病治疗领域带来了新的可能性。继续关注这一领域的最新进展，将为我们揭示更多关于细胞生命的奥秘。
