外形不同；起源不同；声音不同等。
外形不同：驴的皮毛大多为灰褐色，头大耳长，胸部稍窄，四肢瘦弱，身体呈小长方形，性格温顺，而骡子的耳朵比驴短，四肢健壮，具有耐粗饲料、抗病性强、吃苦耐劳等特点。
起源不同：驴和马有着共同的起源，互相交配都可以产生杂种马骡和驴骡，骡子作为役畜的出现，远晚于马和驴，其易于驾驭，使役年限可长达20-30年，役用价值比马和驴都高。
声音不同：驴可以发出多种声音，并且喜欢叫唤，在受惊时会发出啊呃啊呃的叫声，在求救时的叫声为啊啊啊呃，在求爱时叫声为啊呃啊啊呃啊，而骡子一般只会打响鼻与嘶吼。
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