环磷酸腺苷的生命中的两大“信使”
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发布时间：2022-04-29 22:02
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时间：2022-06-23 23:37
20世纪初，科学家就已确认，细胞外小分子信息物质由腺细胞等各种细胞合成和释放，依靠血液、淋巴液等各种体液运送，进行体液调节及生命信息的传递，是人体信息传递的生命“第一信使”。
由于生命“第一信使”在生命活动调节中所起到的重要作用，在这一领域做出卓越研究的科学家们就曾先后12次获得诺贝尔生理学/医学奖。由信息细胞释放生命“第一信使”，经细胞外液影响和作用于其它信息接收细胞，在细胞间进行信息传递。然而，科学家们后来惊奇地发现，原来生命“第一信使”并不直接参与细胞的物质和能量代谢，而是将信息传递给“第二信使”，进而调节细胞的生理活动和新陈代谢。
图第一信使作用图
（图片来源：细胞生物学网络课程） 细胞内的信号转导过程是由复杂的网络系统完成，这一网络系统的结构基础是一些关键的蛋白质分子和小分子活性物质。很多小分子的化学物质可以作为外源信息在细胞内的信使，对相应靶分子的活性进行调节。它们在上游信号分子的作用下可以发生浓度的迅速上升或下降，进而使相应的靶分子（下游信号转导分子）的活性升高或降低，继而使信息向下游传递。因此细胞内小分子信使，亦被称为生命“第二信使”。
作用方式
第二信使为第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递给效应器才能发挥特定的生理功能或药理效应。第二信使的作用方式一般有两种：①直接作用，如Ca能直接与骨骼肌的肌钙蛋白结合引起肌肉收缩；②间接作用，第二信使通过活化蛋白激酶，诱导一系列蛋白质磷酸化，最后引起细胞效应。
图cAMP激活蛋白激酶A
（图片来源：细胞生物学网络课程）
生理作用
环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）
cAMP产生后，主要通过蛋白脂磷酸化作用继续传递信息，这是由细胞内一种专一酶（依赖cAMP的蛋白激酶A[PKA]），将代谢途径中的一些靶蛋白中的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，将其激活或钝化。这些被共价修饰的靶蛋白往往是一些关键调节酶或重要功能蛋白，因而可以介导胞外信号，调节细胞反应。当cAMP信号终止后，靶蛋白的活性则在蛋白质脱磷酸化作用下恢复原状。
图cAMP与蛋白激酶A对细胞活性的影响
（图片来源：细胞生物学网络课程）
萨瑟兰发现环磷酸腺苷
厄尔·维尔伯·萨瑟兰（Earl Wilbur Sutherland），对环磷酸腺苷的发现和第二信使的提出，使人类对生命奥秘的认识大大向前迈出一步，并为未来的众多研究工作奠定基础。萨瑟兰更因此于1971年荣获诺贝尔生理学/医学奖。
美国哥伦比亚大学坎德尔教授通过研究得出结论：环磷酸腺苷在修复脑细胞、活化脑细胞、调节脑细胞功能方面有非常重要的作用，使短时记忆转化为长时记忆力，并缓解脑细胞疲劳，延缓脑细胞的衰老，因此坎德尔荣获2000年诺贝尔医学奖。
生理活动的调节作用
环磷酸腺苷与细胞增殖分化
细胞增殖与分化是细胞的两个基本特征。平常大家听到的“肿瘤”、“癌症”，从医学角度来说就是细胞增殖和分化发生异常后导致的疾病。细胞增殖与分化是一对既相联系又相矛盾的过程，环磷酸腺苷在调节这对矛盾中起着重要的作用。科学研究发现环磷酸腺苷对离体细胞具有抑制细胞*、促进分化的作用，因此凡能使细胞内环磷酸腺苷含量升高的因素均能降低细胞的生长速度，抑制细胞的增殖，而促进细胞的分化。1992年，宫崎（Miyasaki）教授研究发现环磷酸腺苷对细胞增殖具有双重效应，即在G0或G1早期时对细胞增殖具有促进作用，而在晚G1期时则起抑制作用。
环磷酸腺苷与激素的合成与分泌
激素分泌适量是维持机体正常生理功能的一个重要因素。对机体的代谢、生长、发育、繁殖、性别、*和性活动等起重要的调节作用，是高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌入血的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。
环磷酸腺苷具有调节神经递质合成，促进激素分泌的作用。含氮类激素作为第一信使，与靶细胞膜上相应的专一受体结合，这一结合随即激活细胞膜上的腺苷酸环化酶系统，在Ca存在的条件下，三磷酸腺苷转变为环磷酸腺苷。环磷酸腺苷为第二信使，信息由第一信使传递给第二信使。环磷酸腺苷使胞内无活性的蛋白激酶转为有活性，从而激活磷酸化酶，引起靶细胞固有的、内在的反应，如腺细胞分泌、肌肉细胞收缩与舒张、神经细胞出现电位变化、细胞通透性改变、细胞*与分化以及各种酶反应等等。另外，大量试验表明，一些二级促激素促进次级激素合成是通过环磷酸腺苷途径调节的。
环磷酸腺苷与膜蛋白活性
生物膜所含的蛋白被称为膜蛋白，它是生物膜功能的主要承担者。膜蛋白的功能是多方面的。其最重要的功能之一为信号转导。信号转导是生命活动的基础，生物体通过信号转导来对外界刺激和内部变化做出反应，信号转导在细胞的生长发育、神经和激素的调节、免疫和衰老等各方面起着重要作用。
环磷酸腺苷称为第二信使，它能引发细胞内一系列生化反应而产生最终生物效应。如肾上腺素在肾上腺髓质分泌后通过血液输送至肝细胞产生效应，它们与肝细胞表面受体相结合后，能使膜上腺苷酸环化酶活化催化三磷酸腺苷形成环磷酸腺苷，后者使蛋白激酶等一系列酶蛋白相继活化，最终使糖原分解成葡萄糖，从而使血糖浓度升高。另外，环磷酸腺苷可促使非神经细胞膜上某些蛋白的磷酸化，使其构型发生改变，从而调节膜对一些物质的通透性。如在红细胞中，环磷酸腺苷激活细胞膜上的蛋白激酶，使膜上的Spectin蛋白磷酸化后，对红细胞膜的理化性质及红细胞的形态产生极为重要的调节作用。
环磷酸腺苷与神经活动
神经系统是人体内最重要的调节系统。在神经系统调节下，人体内各个系统和器官能对内、外环境的变化做出迅速、准确且较完善的适应性反应，调整其功能状态来满足当时生理活动的需要，以维持整个机体的正常生命活动。许多因子参与了神经活动的调节过程，其中环磷酸腺苷起到了非常重要的作用。
1971年，科学家证明了环磷酸腺苷参与神经节突触传递。目前认为当某些神经细胞兴奋时，突触前神经末梢释放递质作用于突触后膜上相应的受体并激活腺苷酸环化酶，在突触后膜合成环磷酸腺苷，进而激活蛋白激酶A（PKA），通过膜蛋白的磷酸化改变膜对离子的通透性，从而影响神经细胞的兴奋性。神经组织内含有高水平的环磷酸腺苷及其代谢调节酶，在脑、脊髓、脑脊液和外周神经中都有大量环磷酸腺苷存在。在脊椎动物脑中，环磷酸腺苷含量最高，比非神经组织高约10倍，腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷磷酸二酯酶含量也比其他组织高10～20倍，以上说明在神经组织中，环磷酸腺苷的合成和分解速度远远高于其他组织，在神经组织中起重要作用。
另外，科学家对背根神经节神经元对髓鞘抑制性蛋白-髓鞘相关糖蛋白（MAG）的反应性进行检测发现，在通常情况下，蛋白-髓鞘相关糖蛋白促进新生的背根神经节神经元再生。但如果环磷酸腺苷的效应因子蛋白激酶A被抑制的时候，这些细胞则不再受蛋白-髓鞘相关糖蛋白影响。相反的，如果提高成年神经元环磷酸腺苷的水平则会引起它们像新生的神经元一样，在蛋白-髓鞘相关糖蛋白存在情况下进行生长。因此，这是第一次发现环磷酸腺苷水平、神经元的生长阶段和对髓鞘反应性三者之间存在某种关系，也更证明了升高成年神经元胞内的环磷酸腺苷水平能使生命体表现的更年轻。
环磷酸腺苷与基因表达
基因（遗传因子）通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。基因表达是指细胞在生命过程中，把储存在脱氧核糖核酸顺序中遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子。
基因表达的*可发生在转录、转录后加工和翻译阶段。近年来的研究表明，真核细胞中环磷酸腺苷的作用与转录因子调节有关。1986年发现许多环磷酸腺苷诱导转录的真核基因的启动子周围都含有一致或近乎一致的8个碱基对的回文序列5’－TGACGTCA－3’，并命名为环磷酸腺苷反应序列（CRE），是这些基因识别环磷酸腺苷信号的重要部位。同时，他们还发现环磷酸腺苷诱导的靶基因表达需要PKA的激活，环磷酸腺苷水平增高激活PKA，PKA又可能通过使某些特异的转录因子进行磷酸化，介导环磷酸腺苷引起的基因表达。在基因的转录区中有一类环磷酸腺苷应答元件，可与环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（CREB）相互作用而调节此基因的转录。当PKA的催化亚基进入细胞核后，可催化反式作用因子-环磷酸腺苷应答元件结合蛋白中特定的丝氨酸和（或）苏氨酸残基磷酸化。磷酸化的环磷酸腺苷应答元件结合蛋白形成同二聚体，与脱氧核糖核酸上的环磷酸腺苷反应序列结合，从而激活受环磷酸腺苷反应序列*的基因转录。
另有研究表明，下丘脑分泌的生长激素释放因子被脑垂体产生的生长激素细胞表面受体接受后，通过胞内环磷酸腺苷信号通路调节生长激素的合成和分泌。此激素合成和分泌的过量或不足会造成“巨人”或“侏儒”。一些二级促激素促进次级（*）激素合成也是通过环磷酸腺苷途径调节的。
环磷酸腺苷与嗅觉激活
嗅觉是人体的重要生理功能之一，具有辨别气味、增进食欲、识别环境及报警等作用，还可通过中枢神经系统影响人的情绪和调节生命周期。
研究发现，嗅觉感受器的这一传导过程，并不经过膜蛋白磷酸化过程，而是环磷酸腺苷直接作用于离子通道。
