可卡因的治疗
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发布时间：2022-04-22 11:57
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时间：2023-10-13 02:51
治疗机制主要有三种：一是作为可卡因的替代品，通过产生相似的多巴胺效应发挥作用；二是作为可卡因的拮抗剂，阻碍可卡因与多巴胺转运体的结合；三是通过作用于其他的可卡因结合位点来调节可卡因效应。需要特别强调的是，*成瘾者在戒除*后的复吸率超过90%。由于发生复吸的神经机制不清楚，世界上还没有开发出有效的预防复吸药物或手段。有些研究表明在三个月内大部分吸食者都出现了复吸或类似的反应。 替代品的根本在于奖赏效应，而成瘾性药物的奖赏效应是导致药物成瘾的直接原因，评价药物奖赏效应的常用手段主要有条件性位置偏爱（conditioned place preference，CPP）实验和自身给药实验。已知的可卡因成瘾的治疗手段均不能起到根本性的作用，而且多处于实验室阶段，较为突出的有可卡因催化抗体和可卡因疫苗。
催化抗体
催化抗体（catalytic antibody）又称抗体酶（abzyme），是赋予抗体产生催化活性的一种人工模拟酶。可卡因催化抗体由美国研制，是用磷酸酯（可卡因过渡态类似物）通过免疫诱导作用产生的一种催化性单克隆抗体，可以催化可卡因降解脱去苯甲基，变成无成瘾性的代谢产物，并重复参与催化可卡因降解为非刺激活性产物的过程，阻断可卡因进入脑部与其受体结合。可卡因催化抗体注射后可以在体内保持几周或更长的时间，如此周期可以保证在一个月内阻断可卡因直接进入脑部。
该单克隆抗体将可卡因水解之后又呈游离状态而重新获得催化作用。动物实验中，给大鼠静脉滴注致死剂量的可卡因后，五分之四的实验鼠仍然存活，48h后所有存活大鼠都又恢复到治疗前的应答水平。用一种与可卡因结构上不相似的刺激药安非他酮及一种非药物乳型增强剂测试结果显示，这种抗体对可卡因药瘾的抑制具有药理学和行为上的特异性。但催化抗体只能对小剂量成瘾有效，对抗大剂量多次的可卡因药瘾且作用不持久，预期只有研制多克隆催化性抗体或人体化的单克隆催化性抗体才有可能克服这些缺点。
催化抗体中较有代表性的是丁酰胆碱酯酶，有些资料甚至将其单列为一种可卡因替代品。丁酰胆碱酯酶可将可卡因水解成苯甲酸和芽子碱甲酰，但在人体内的这一过程速率很慢，研究人员调整了该酶的近活性区域的氨基酸，从而使这一反应的速率提高了2500倍，体外实验已证明其可以减短可卡因的半衰期。
疫苗
可卡因疫苗是由少量的以化学方式黏附在失去活性的蛋白上的药物构成的，是高蛋白（多数是毒素）衍生物，它通过刺激免疫系统产生抗体。抗可卡因抗体会锁定血流中的可卡因分子，形成药物抗体联合体，降低可卡因进入脑部的数量和速率，从而减少可卡因对大脑的刺激脑。如果接种疫苗的人产生足够的抗体，捕获和控制大部分在血液循环中的可卡因分子，可卡因将不会产生欣快或其他强化使用药物和成瘾的精神效应。
疫苗法对抗可卡因原来并不成功，一个问题在于可卡因的分子非常小，一般情况下不会激发免疫系统做出反应，但在1992年，Bagasra等使用一种血蓝蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）作为载体，在大鼠中诱发了抗可卡因抗体，而且循环抗体的水平与镇痛效应呈反比。虽然其循环抗体的滴度较低，仍难于对抗大剂量和反复摄入的可卡因。用这一思路制备的可卡因疫苗相当于在该衍生物上“勾画出一个较大的靶心”。
从1997年开始，Immulogic制药公司用人工合成的去甲可卡因衍生物与牛血清白蛋白的缀合物疫苗给小鼠免疫，该抗体与可卡因、去甲可卡因以浓度相关方式结合，而可卡因的无活性产物及结构上与可卡因不相似的局麻药普鲁卡因、利多卡因均不与其结合。用它做主动免疫后的滴度超过人体反复摄入可卡因的动脉血浆峰浓度。该抗体使静注可卡因后的分布发生显著改变（血浆中增多而脑与心脏中减少），从而有利于其治疗使用。当可卡因被代谢并从人体清除后，该抗体仍能有结合可卡因的能力。
以重组霍乱毒素B（rCTB）替代牛血清的新型疫苗给大鼠免疫后产生的MO240抗可卡因单克隆抗体能减轻其药瘾，使该鼠的寻药（drug-seeking）行为保持在低水平而从不恢复到免疫前水平。输注大剂量（10倍剂量）可卡因时也未消除此单克隆抗体对抗可卡因的保护作用。该抗体只是行为特异地对抗可卡因的药瘾，而不影响鼠的寻食行为或摄食量。
可卡因疫苗的效果仍有待观察，一般认为，只有当有此药瘾的本人具有强烈的成瘾要求时才能收到最大的疗效。否则被治疗者仍会对其他*产生药瘾，而抗可卡因抗体仍不能识别与可卡因在结构上相似的*。很多可卡因药瘾者同时也酗酒，而可卡因与乙醇在肝中形成的柯卡乙碱比前两者更具有毒性。可卡因和柯卡乙碱与抗可卡因抗体具有相同的结合能力，因而对这种人用此抗体治疗可能更有意义。这种免疫药物疗法在用药过度的病人的急救中也可能起作用。 这种药物本身没有成瘾性，不影响可卡因本身激发的自身给药行为，但可降低继发程序中可卡因相关性暗示诱导的大鼠摄药行为，说明该药可以在本身依赖性潜力极小的情况下用于降低环境性复吸。减轻可卡因引起的小鼠大脑刺激奖赏（BSR）通路的左移现象，不过后来有实验表明在体内降低小鼠的可卡因渴求行为主要是拮抗D3受体的功能，而不是部分激动剂。有人将其解释为实验条件和环境不同造成的结论分歧，但事实上，重要的是部分激动剂与拮抗剂的功能其实一直没有被很好的区分过。
1, 2, 4-*-3-硫丙基-四氢苯并氮杂类化合物就是对D3R具有高度选择性和亲和力的拮抗剂，其中化合物1在动物实验中能够阻断小鼠由尼古丁和可卡因导致的CPP的表达，阻止尼古丁引起的渴求行为的复发，减轻酒精的自我口服给药行为，增加小鼠中枢脑前额叶皮质细胞外的乙酰胆碱水平，没有造成运动功能障碍的副作用。
其他潜在的治疗方式
可卡因成瘾治疗的其他方式也受到了较大的关注，如烷基类伊菠因作为兴奋剂滥用和乙醇、尼古丁成瘾的治疗正在研究之中，与可卡因相似，伊菠因表现出对中枢神经系统的广泛效应，包括对NMDA受体、DAT、5-HT的抑制作用，其抗成瘾特性来自它的复杂药理作用。另外，许多化合物间接或通过几乎未知的机理作用于可卡因途径，如金刚胺通过一种未知机理增加DA传递，并可减少可卡因成瘾。 心脏及心血管治疗
治疗可卡因滥用诱发的心肌缺血，可给予吸氧、阿司匹林、*酯类，及时静脉注射苯二氮类以降低心率、血压并缓解胸痛。另外肝素可预防血栓形成。可卡因引起的冠脉收缩是由α-肾上腺受体介导，可用α-受体阻滞剂拮抗。拉贝洛尔兼有α、B受体阻滞作用，可用于与可卡因有关的胸痛的治疗。与单独应用可卡因比较，鼻腔内应用可卡因（2mg/kg体重）后静脉注射拉贝洛尔（0.25mg/kg体重），病人心率无变化，平均动脉压下降，冠脉管径无变化，表明拉贝洛尔可纠正可卡因引起的血压升高，但不能消除可卡因引起的血管收缩。
*甘油可使正常或病变的冠脉血管扩张，消除运动、吸烟以及应用可卡因等通过α受体介导的血管收缩。舌下含服*甘油0.4-0.8mg，即可消除可卡因引起的正常或病变血管收缩，同时使平均动脉压下降10%-15%，从而改善心肌供血，减少心肌氧耗。
如*酯类效果不佳，钙拮抗药可作为二线用药。治疗可卡因滥用引起的ST段抬高的心肌梗死,应选择冠状动脉介入而非溶栓治疗。因为多项研究发现患者溶栓后会出现严重并发症。而可卡因相关心肌梗死往往是血管痉挛而非血栓形成所致。对于没有条件行冠状动脉介入手术者，必须严格掌握溶栓治疗的适应证和禁忌证。
滥用可卡因诱发的心力衰竭尚无特异治疗。加拿大心血管病协会推荐对所有心力衰竭患者使用ACEI和B受体阻断药，但由于许多患者继续吸食可卡因，临床上应考虑用ARB取代β受体阻断药。有报道称报道停用可卡因5~9个月后，患者的心脏大小、舒缩功能可恢复正常，LVEF明显改善。
