鲑鱼降钙素鼻喷剂的药理毒理

发布网友发布时间：2023-05-29 07:32

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药理作用所有的降钙素结构相似，为一条由32个氨基酸组成的单链，其N-末端呈环状排列的7个氨基酸的排列顺序因物种不同而不同。由于鲑鱼降钙素与受体结合部位有很高的亲和力，所以比哺乳类降钙素的效果更好、作用时间更长。鲑鱼降钙素通过其特异性受体，抑制破骨细胞活性。在骨吸收率增加的情况下，如骨质疏松症时，它能降低骨转换至可正常水平。已证明鲑鱼降钙素对动物模型和人类有止痛作用，可能是直接作用于中枢神经系统的结果。本品单剂量给药就可在人体内产生明显的临床生物学效应。用药后尿中钙、磷和钠（通过减少肾小管再吸收）的排泄增加，尿羟脯氨酸排泄显著下降。长期应用本品（达到5年）可致骨转换标志物如：血清C-端肽和骨碱性磷酸同工酶等明显降低。鲑鱼降钙素喷鼻剂可以增加腰椎的骨矿物质密度（BMD）1.0-2.0%，有统计学意义。从使用第1年起维持5年以上。可使骨盆的BMD保持稳定。与单独使用维生素D及钙剂（安慰剂）相比，应用200 IU/天的鲑鱼降钙素喷鼻剂可以在临床上及统计学上使椎骨骨折发生率减少36%。此外，与安慰剂相比，它还能使多发性椎体骨折的发生风险降低35%。降钙素抑制胃和胰腺的分泌。临床安全性资料已经在试验动物中进行了常规的长期毒性、对生殖的影响、致突变性和致癌性等研究。对试验猴每日鼻内给予含0.01％苯扎氯胺的安慰剂或含0.01％苯扎氯胺的高剂量降钙素长达26周，结果证明耐受良好。未观察到与治疗相关的呼吸道改变。对试验狗每日鼻内给予含0.01％苯扎氯胺的鲑鱼降钙素4周后，其鼻腔和上呼吸道也未发现任何异常改变。几内亚猪和变形性骨炎的患者在分别使用含0.01％苯扎氯胺的鲑鱼降钙素鼻喷剂治疗4周及6个月后也未发现其鼻纤毛摆动频率的改变。毒性试验中发现，鲑鱼降钙素的轻微副作用是其药理作用引起的。本品无胚胎毒性，无致畸及致突变性的潜在风险。毒性及致癌性研究表明，当鼠暴露于低于临床剂量的鲑鱼降钙素时，其垂体瘤的发生率会增加。然而进一步的临床前期研究，尤其是鼠的致癌性研究发现垂体瘤的诱发是鼠特异性的，此试验给鼠的药物剂量大于人常规剂量200 IU约7000倍。在患者2年的配对临床资料中未发现与任何垂体相关的改变。此外，人垂体中的降钙素受体数量非常少，甚至完全缺失。目前在患者中也未发现与垂体瘤相关的不良反应。因此有充分的证据表明垂体瘤的诱发是鼠特异性的，并且鼠垂体瘤与密盖息的临床应用没有任何相关性。在患者2年的配对临床资料中未发现与任何垂体相关的改变。此外，人垂体中的降钙素受体数量非常少，甚至完全缺失。