利奈唑胺注射液的临床试验
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发布时间：2022-05-05 03:15
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时间：2022-06-28 20:47
成年人 耐万古霉素的肠球菌感染 成年患者明确或怀疑为耐万古霉素的肠球菌感染入选一个随机、多中心、双盲对照的研究，以高剂量利奈唑胺（600 mg每12小时1次，口服或静注）或低剂量利奈唑胺（200 mg每12小时1次，口服或静注）治疗7-28天。患者可合并使用氨曲南或氨基苷类抗生素。79例患者随机进入高剂量组，66例患者随机进入低剂量组。基线已确定为耐万古霉素肠球菌感染的意向治疗（Intent-to-treat，ITT）人群包括高剂量组的65人和低剂量组的52人。基线确定为耐万古霉素肠球菌感染的ITT人群中，不同感染的治愈率见表10。这些治愈率不包括缺失或结果不确定的患者。高剂量组患者的治愈率比低剂量组为高，但在0.05置信限水平，此差别无统计学意义。 * 包括原发感染 ：肝脓肿、胆道脓肿、胆囊坏死、肠周脓肿、胰腺炎和导管相关*染院内获得性肺炎 成年患者有临床和X线摄片证实患院内获得性肺炎入选一个随机、多中心、双盲的研究。患者治疗7-21天。一组患者应用利奈唑胺静脉注射600 mg每12小时1次，另一组给予万古霉素静脉注射1 g每12小时1次。二组均接受氨曲南（1-2克每8小时静脉注射1次）合并用药，若有临床指征，氨曲南的治疗可以延长。203例患者入选利奈唑胺治疗组，193例患者入选万古霉素治疗组。122（60%）例利奈唑胺治疗组患者和103（53%）例万古霉素治疗组患者可进行临床评价。利奈唑胺治疗组临床可评价患者中的治愈率为57%，万古霉素治疗组为60%。呼吸机相关肺炎的临床评价患者中，利奈唑胺治疗组患者的治愈率为47%，万古霉素治疗组为40%。进行校正的意向治疗（MITT）患者中，利奈唑胺治疗组有97例，万古霉素治疗组患者有83例，包括治疗前已分离出致病菌株的患者。MITT分析利奈唑胺治疗组病人的治愈率为57%，万古霉素治疗组为46%。对微生物学可评估患者不同病原体的治愈率见表11。 多药耐药的肺炎链球菌所致的肺炎（MDRSP *）通过汇总7项包括*和儿童患者的II期和III期对照及非对照临床研究资料，对于利奈唑胺用于治疗多药耐药的肺炎链球菌所致社区获得性肺炎（CAP）和医院获得性肺炎（HAP）进行了研究。汇总的MITT人群包括所有基线时分离到肺炎链球菌的患者 ；汇总的ME人群是指满足临床好微生物学可评价条件的患者。CAP的汇总MITT人群包括15例（41%）经一项预定方法判定为有严重疾病（风险分级为IV和V）的患者。MDRSP所致的CAP患者的汇总临床治愈率，在MITT人群中是35/48（73%），在ME人群中为33/35（92%）。MDRSP所致的HAP患者的汇总临床治愈率，在MITT人群中是12/18（67%），在ME人群中为10/12（83%）。* 多药耐药的肺炎链球菌所致的肺炎（MDRSP *）是指对于如下两种或更多种抗生素耐药的菌株。抗生素包括 ：青霉素、二代头孢菌素、大环内酯类药物、四环素和甲氧苄啶、磺胺甲恶唑） 。 a）*n=汇总的治疗成功的患者数量，N=汇总的检出对于所列抗生素耐药MDRSP菌株的患者数量b）二代头孢菌素测定是使用头孢呋辛c）大环内酯类测定是使用红霉素复杂性的皮肤和软组织感染 患复杂性皮肤和软组织感染的成年患者入选一个随机、多中心、双盲、双模拟的研究，比较试验药物静脉给药后转为口服给药10-21天。一组患者给予利奈唑胺静脉注射600 mg每12小时1次，然后转成利奈唑胺口服600 mg片剂每12小时1次 ；另一组给予苯唑西林静脉注射2 g每6小时1次，然后转为双氯西林口服500 mg每6小时1次。若有临床指征，患者可同时给予氨曲南。入选此研究的患者，利奈唑胺治疗组有400例，苯唑西林治疗组有419例。利奈唑胺治疗组有245例患者（61%），苯唑西林组242例患者（58%）可进行临床评估。利奈唑胺治疗组临床可评估患者的治愈率为90%，苯唑西林组为85%。校正的意向治疗（MITT）分析包括那些符合入选标准的受试者，利奈唑胺治疗组有316例，苯唑西林组有313例。利奈唑胺治疗组患者MITT分析治愈率为86%，苯唑西林治疗组为82%。对微生物学可评估的患者不同病原体的治愈率见表13. 另一试验提供了利奈唑胺治疗耐甲氧西林金*葡萄球菌（MRSA）感染的经验。这是一项随机、开放试验，患者为确诊或怀疑MRSA感染的成年住院患者。一组患者接受利奈唑胺静脉注射600 mg每12小时1次，然后转成利奈唑胺片剂口服600 mg每12小时1次。另一组患者接受万古霉素静脉注射1 g每12小时1次。二组患者治疗7-28天。若临床需要，病人可合并应用氨曲南或庆大霉素。患MRSA皮肤和软组织感染的、微生物学可评估患者的治愈率在利奈唑胺治疗组为26/33（79%），在万古霉素组为24/33（73%）。糖尿病足感染 成年糖尿病患者伴有临床已证实患复杂性皮肤和皮肤软组织感染（"糖尿病足感染"）随机（按照2 ：1的比例）入选一个多中心、开放的对照临床研究，试验药物静脉或口服给药，总疗程14-28天。一组患者给予利奈唑胺静脉注射或口服600 mg每12小时1次 ；另一组给予氨苄西林/舒巴坦静脉给药1.5-3 g，或者阿莫西林/克拉维酸口服500-875 mg每8-12小时（q8-12h）1次。在氨苄西林/舒巴坦没有上市的国家，静脉给药选用阿莫西林/克拉维酸500 mg-2 g每6小时(q6h)给药1次。对照组的患者如果足部检出MRSA，可用静脉给药万古霉素1 g每12小时1次。2组患者中，如果在感染部位分离出革兰阴性杆菌，可以给予氨曲南1-2 g，每8-12小时1次。所有的患者可以接受适当的辅助治疗，治疗糖尿病足感染中的经典措施如 ：清创术和减负荷术，绝大多数患者接受了此类治疗。意向治疗（ITT）人群包括，241例利奈唑胺治疗和120例对照药物治疗的患者。212例（86%）利奈唑胺治疗组患者和105例（85%）对照药物治疗组患者作为临床可评估患者。ITT人群的治愈率，在利奈唑胺治疗组患者为68.5%（165/241），对照药物组为64%（77/120），同时将不能判定和缺失的结果归为治疗失败。临床可评估的患者中（除外结果为不能判定和缺失的患者）的治愈率，在利奈唑胺治疗组为83%（159/192），在对照药物组为73%（74/101）。一项重要的post-hoc分析，针对121例利奈唑胺治疗的患者和60例对照药物治疗的患者，这些患者较总体研究人群，更少有潜在骨髓炎证据，且没有使用被禁用的抗生素。根据分析，利奈唑胺治疗的患者治愈率为71%（86/121），对照药物组为63%(38/60)。没有因为辅助治疗，对于上述分析进行调整。微生物学可评估患者的对不同病原菌的治愈率见表14。 儿童患者革兰阳性微生物所致的感染 一项临床研究提供了利奈唑胺用于治疗儿童患者的由于革兰阳性细菌病原体，包括甲氧西林耐药和敏感的金*葡萄球菌和万古霉素耐药的屎肠球菌引起的院内获得性肺炎、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、导管相关性菌血症、原因不明的菌血症和其他感染的安全性和有效性经验。儿童患者的年龄从刚出生至11岁，所患的感染已证实或怀疑由革兰阳性菌所致，患者被入选至一个随机、开放的、阳性药物对照的临床研究中。一组患者每8小时按10 mg/kg静注利奈唑胺，随后改为每8小时按10 mg/kg口服利奈唑胺。第二组患者根据年龄和肾清除率，按10-15 mg/kg每6-24小时静注给予万古霉素。证实为万古霉素耐药的肠球菌感染的患者入选第三组，每8小时按10 mg/kg静注或口服利奈唑胺。所有的患者治疗10-28天，如有临床指征可合并使用对于革兰阴性菌感染的抗生素。在意向治疗的患者（ITT）人群中，206例患者随机入选利奈唑胺组，102例患者随机入选万古霉素组。117例（57%）利奈唑胺组的患者和55例（54%）万古霉素组的患者为临床可评估。意向治疗的患者中，利奈唑胺组和和55例（54%）万古霉素组的治愈率分别为81%和83%（95%的置信区间 ：-13%，8%）。在临床可评估的患者中，利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率均为91%（95%的置信区间 ：-11%，11%）。经校正的意向治疗患者，即意向治疗患者中在入选时从患者的感染部位或血中分离到革兰阳性菌的患者，利奈唑胺组和万古霉素组的治愈率分别为80%和90%（95%的置信区间 ：-23%，3%）。在意向治疗患者、经校正的意向治疗患者和临床可评估患者中的治愈率见下表。研究接受后，年龄在4天至16岁的13例额外患者进入研究的开放延长期，作为本研究的VRE组。下表所示为 ：微生物学可评估的患者中各病原体的治愈率，包括微生物学可评估的延长期中研究入选的万古霉素耐药的屎肠球菌感染的患者。 * 包括来自本研究开放的延长期入组的7例患者药效学在一项随机，阳性对照和安慰剂对照交叉的全QT 间期研究中，40 位健康受试者接受利奈唑胺单次给药600mg 静脉注射1 小时，利奈唑胺单次给药1200mg 静脉注射1 小时，安慰剂和单次口服阳性对照药。在血浆峰浓度时或其他任何时候，600mg 和1200mg 剂量的利奈唑胺对QTc 间期均没有显著影响。
