低温电子显微镜的迅猛发展
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发布时间：2022-05-03 01:17
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时间：2022-06-28 23:49
现在低温电镜迅猛发展，专家们正在寻找更大的挑战作为下一个解析目标。对很多人来说，最想解析的是夹在细胞膜内的蛋白。这些蛋白是细胞信号通路中的关键分子，也是比较热门的药物靶标。这些蛋白很难结晶，而低温电子显微镜不大可能对单个蛋白进行成像，这是因为很难从背景噪音中提取这些信号。
加利福利亚大学（University of California）的生物物理学家程*，计划解析一种细小的膜蛋白TRPV1。TRPV1是检测辣椒中引起灼烧感的物质的受体，并与其它痛感蛋白紧密相关。加利福利亚大学病理学家David Julius等人之前尝试结晶TRPV1，结果失败。
用低温电子显微镜解析TRPV1项目，一开始进展缓慢。但2013年底，技术进步使得这一项目有了重大突破，他们获得了分辨率为0.34纳米的TRPV1蛋白的结构。该成果的发表对于领域来说，无异于惊雷。因为这证实了低温电子显微镜能够解析小的、重要的分子。“当我看到TRPV1的结构时，我激动得一晚上睡不着觉。”Rubinstein说道。
研究者们可能面临更多这样无眠的夜晚。Agard表示，会有更多膜蛋白相继被解析出来。
上个月由Scheres和清华大学的结构生物学家施一公合作用低温电子显微镜成功解析了一个膜蛋白。他们建立了γ-分泌酶的模型，γ-分泌酶负责合成与阿兹海默症相关的β-淀粉斑。0.34纳米分辨率的图谱显示，比较少见的遗传性阿尔茨海默病的γ-分泌酶突变后会在图谱上呈现两个“热点”（突变或者重组频率显着增加的位点），并且这种突变最终会合成有毒性的β-淀粉斑。γ-分泌酶的结构图帮助研究者发现为什么以往的抑制剂会无效，从而促进新药的研发。程*表示，γ-分泌酶的结构非常惊人。
类似的成功吸引了制药公司的注意。他们希望借助低温电子显微镜去解析那些无法结晶的蛋白，从而更好地研发药物。Scheres如今和辉瑞公司合作，攻克离子通道。离子通道包含很多膜蛋白，例如痛感受分子和神经递质受体。“我几乎被每一个人联系过。”Nogales说道。 与任何热门领域一样，低温电子显微镜的发展也有烦恼。一些专家担心研究者们盲目追求该仪器会诱发一些问题。2013年HIV表面蛋白的结构图遭到了科学家们的质疑，他们认为用于建模的图片很多都是白噪声。此后，其他团队得到的X射线晶体衍射和低温电子显微镜模型也对原模型提出了质疑。但这些研究者们坚持相信自己的结果。2015年6月，在高登研究会议（Gordon Research Conference ）上，研究者们希望低温电子显微镜的结构图要有严格的质量控制。并且杂志要求作者们提供详细的建模方法。
成本问题可能会*低温电子显微镜的推广。Scheres估计，LMB每天用于支持低温电子显微镜的经费就达到近3万人民币，外加近1万的电费——这是由于存储和处理图片的电脑耗电量很大。Scheres表示，每天至少要花费近4万人民币，对于很多地方来说，这个费用太高。为了推广低温电子显微镜，很多基金会建立了对外公开的设备，各地研究者们可以预约使用。霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute， HHMI）在珍利亚农场研究园区配备了一台。这台设备对所有HHMI资金的研究者公开。在英国，*和维康信托在牛津大学附近建立了低温电镜公开使用平台。参与该平台搭建的伦敦大学（University of London）的结构生物学家Helen Saibil表示，有很多人想学习使用低温电镜。
