流感病毒及其疫苗的发展史
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发布时间：2022-04-21 05:36
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时间：2022-06-18 06:35
流感病毒属正粘液病毒科，流感病毒属，包括甲、乙、丙三型，甲型抗原变异性最强，感染人类和其他动物，引起中、重度疾病，侵袭所有年龄组人群，常引起世界性大流行。乙型变异性较弱，仅感染人类，一般引起轻微的疾病，主要侵袭儿童，可引起局部爆发。丙型抗原性比较稳定，仅引起婴幼儿感染和*散发病例。
抵抗力
流感病毒在外界抵抗力较弱，对热相当敏感，56℃经30min、65℃经5min、100℃经1min即可灭活病毒的感染性和酶的活性。病毒在低温环境中较稳定，保存4℃冰箱中，可存活1周至1个月。-70℃以下至少可保存数年。
病毒在PH7.0～7.8范围内较稳定，PH3.0时病毒感染力即被破坏。紫外线、X射线等能灭活流感病毒。病毒对乙醇、升汞、氯、酸、酚、*、乙醚、氯仿等化学药物均较敏感，肥皂和去污剂对流感病毒亦有灭活作用。
流感病毒的分类
根据病毒抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为甲、乙、丙三型。甲型流感病毒根据H和N抗原不同，又分为许多亚型，H可分为15个亚型（H1～H15），N有9个亚型（N1～N9）。其中仅H1N1、H2N2、H3N2主要感染人类，其它许多亚型的自然宿主是多种禽类和动物。其中对禽类危害最大的为H5、H7和H9亚型毒株。一般情况下，禽流感病毒不会感染鸟类和猪以外的动物。但1997年香港首次报道发生18例H5N1人禽流感感染病例，其中6例死亡，引起全球广泛关注。1997年以后，世界上又先后几次发生了禽流感病毒感染人的事件。具有高致病性的H5N1、H7N7、H9N2、等禽流感病毒，一旦发生变异而具有人与人的传播能力，会导致人间禽流感流行，预示着禽流感病毒对人类已具有很大的潜在威胁。
流感病毒命名
根据血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的抗原性特点，人们将甲型流感病毒进一步分为许多亚型。到目前为止，人们已经发现了15种不同的血凝素亚型和9种神经氨酸酶亚型。1980年，WHO公布了流感病毒新的统一命名法。甲型流感病毒的命名内容和顺序是：型别/宿主/分离地点/毒株编号/分离年代（血凝素抗原亚型和神经氨酸酶抗原亚型）。宿主是人则省略不写，其他宿主必须写明。如：甲/香港/1/68（H3N2）。乙型和丙型流感病毒的命名法与甲型相同，但由于没有H和N亚型的划分，故不加注明，如乙/沪防/1/77；丙/猪/京科/10/81。有时为了叙述方便，国内还把H1N1、H2N2、H3N2亚型称为甲1、甲2、甲3型等习惯名称。
抗原变异
流感病毒的变异以甲型最为重要，常与世界性大流行有密切联系。一般来讲，流感病毒的抗原性变异就是指H和N抗原结构的改变，在亚型内部经常发生小变异(量变)，称为抗原漂移。尽管它只是微小的变异，但可使病毒能够轻易的躲过宿主的免疫系统。与以前面发现的毒株相比，如果在血凝素分子特异性抗原决定簇（抗原表位）上发生了突变，新的毒株被认为是先前毒株的异种变异类型，具有流行病学意义，可以造成流感的流行。
抗原变异仅发生于甲型病毒。它可能是由于同一细胞感染了人类和动物的2种病毒，病毒之间发生基因重配而产生的。由此产生的病毒血凝素和神经氨酸酶发生全新结合，而使得人群没有免疫力。抗原转变是造成流感全球大流行的原因。甲型流感病毒大约每隔十几年发生1次大变异。自1933年以来甲型病毒已经历了4次抗原转变：1933～1946年为H0N1（原甲型，A0），1946～1957年为H1N1（亚甲型，A1），1957～1968年为H2N2（亚洲甲型，A2），1968年以后为H3N2（香港型，A3）。一般新旧亚型之间有明显的交替现象，在新的亚型出现并流行到一个地区后，旧的亚型就不再能分离到。乙型流感染毒间同样有大变异与小变异，但未划分成亚型转变。丙型流感病毒尚未发现抗原变异。
流行*冒的流行与危害
流感的传染源
流感的传染源主要是病人，其次是隐*染者。动物亦可能为重要贮存宿主和中间宿主。病人自发病后5d内均可从鼻涕、口涎、痰液等分泌物排出病毒，传染期约1周，以病初2～3d传染性最强。
流感的传播途径
以空气飞沫传播为主，其次是通过病毒污染的茶具、食具、毛巾等间接传播，密切接触也是传播流感的途径之一。传播速度和广度与人口密度有关。
流感的人群易感性
对于流感病毒，人群普遍易感，感染或接种疫苗后1周出现抗体，2～3周达高峰，1～2个月后开始下降，1年左右降至较低水平，流感病毒3个型别之间无交叉免疫。
流感流行的季节性
同许多其它的呼吸系统病毒性疾病相似，流感也是一种季节性疾病，它在夏季的发病率较低，冬季的发病率较高，但在某些地方这种病毒一年四季均可流行。流感的发病时间与地理位置有关，在温带地区，流感会在整个冬季流行，北半球通常在1、2月份达到高峰，南半球的流行时间较晚。通常在5～9月。在热带地区，流感病毒一年四季均存在，倾向于雨季流行。
流感的特点是经常性的，不可预测的局部流行和罕见的全球大流行。在某些年份中流感的局部流行是由于抗原漂移导致不断有新的流感病毒株产生，同时部分人群缺少或根本无防护措施而造成的。1889年以来已出现几次由甲型流感病毒抗原变异导致的世界性大流行。
1.1889～1891年大流行 1889年5月从*发现，当年10月传到西欧，1年内席卷全球，某些城市记载发病率40%～50%。大多数地区流行呈3个波，第1波死亡率最低，第3波死亡率最高，死亡者大多数为老年人。据血清学追溯认为，甲3型是当时大流行的最可能的病原体。
2.1918～1920年大流行 此次流行的首发于1918年1月美国东部，1918年4月在法*队中流行，以后迅速蔓延，波及全球。此次大流行被称为人类历史上最大的瘟疫，造成的死亡总数估计约2000万人。关于这次大流行的病原，据血清学溯源，认为是由猪型Hsw1N1(H1N1)流感病毒引起。
3.1957～1958年大流行 1957年2月首发于我国贵州西部，2月中旬在贵阳分离出病毒为H2N2（称为甲2型），3月传播到全国，4月在香港流行，以后经东南亚和日本传播到全世界。H2N2型病毒出现后，H1N1型病毒即在人群中消失。
4.1968～1969年大流行 1968年7月我国广东和香港地区新亚型流感流行，新分离病毒抗原为H3N2（称为甲3型）。传播路线与H2N2型相似，1969～1970年波及全球，低于H2N2型。H3N2病毒出现后，H2N2病毒在人群中消失。
5.1976年美国发生猪型流感小爆发 1976年1月在美国一兵营中有流感爆发，分离毒株中，6株属于甲3型，但有5株与猪型病毒Hsw1N1(H1N1)非常相似，实际上该兵营发生了一次甲3型和猪型的混合流行。猪型流感病例均较甲3型为轻。
6.1977年新甲1型（H1N1）的出现和流行 1977年5月在我国丹东、鞍山和天津的流感流行中，分离到新甲1型，1977年7月以后从北向南扩散，随后遍及全国，但未引起世界性大流行。流行主要发生在8～20岁青少年中，隐性和轻型感染较多。新甲1型出现后，甲3型并未消失，出现甲1和甲3在人群中并存的局面。
流感流行伴随着死亡率的增加。增加的死亡率不仅仅由流感和肺炎引起，也与流感引起的心肺疾病和其他慢性病恶化有关。
在美国1972－1995年的流感流行研究中，23年中有19年发生流感流行并造成超额死亡。在11次不同的流感流行中，估计每次都有2万例与流感有关的死亡，其中6次超过4万例。在这11次流行中，约90％以上的死亡是发生在65岁以上的老年人中。65岁以上的老年人、幼儿以及有潜在疾病的任何年龄的人群比健康的少年儿童和青年人因患流感而导致并发症、住院和死亡的危险性要高。如0－4岁年龄组的住院率，健康儿童为100/10万，而潜在疾病的儿童高达500/10万。
有调查结果表明，法国1989年由于流感而消耗的卫生服务费约为19亿法郎，而潜在的经济损失更高达143亿法郎;美国每年由于流感而导致的直接经济损失为10-30亿美元，而潜在的经济损失更高达100-150亿美元。我国香港地区近期爆发的禽流感，据估计损失也高达8000万港币。我国是流行*冒的高发地区，20世纪发生的4次世界性流感大流行中有3次起源于我国，近年来新发现的流感病毒株也大多源自中国。从1953－1976年，我国已有12次中等或中等以上的流感流行，尽管目前还缺乏详细的流行病学资料，但可以肯定，我国每年因流行*冒而导致的经济损失也是十分惊人的。
日本在控制流感发病过程中曾采用给学龄儿童免疫接种的方法。从1962年至1987年,日本为大部分学龄儿童接种了流感疫苗,使原来过高的死亡率由最初是美国的3～4倍降到与美国相同的水平。该免疫措施使日本每年有37000～49000人免于死亡,即每接种420名儿童就可以使1位老年人免于死亡。在美国,整个90年代流感疫苗的使用量呈稳定增长趋势,1997年达到每1000人中有281人使用流感疫苗的水平。同年,西欧29个国家都对流感疫苗接种作出了基于年龄的建议使用方法。老年人接种率:法国70%、比利时45%～50%、意大利36%、美国65.5%。其中许多国家通过国家财政或社会健康保险提供流感疫苗接种所需的费用,为某些建议使用疫苗的人群进行免费接种。当然,在大部分国家中,多数人还是自费支付流感疫苗所需的费用。不同国家疫苗使用水平与人均健康花费无关。疫苗使用水平反映了人们对流感的重视程度,也反映了疫苗接种的有效性。而且,预防接种是花费-收益比最好的预防措施。调查统计,美国每年因流感的直接医疗花费为46亿美元,通过疫苗接种每人每年平均直接节约117美元;对于公司,投入接种疫苗1美元就可为公司节省2.58美元。阿根廷因接种计划的实施,使每个接种儿童节约10.04美元。
流感的临床特征和并发症
临床特征
本病潜伏期数小时至4d，一般为1～3d。流感发病严重程度与个体免疫状况有关，一般说来，仅约50%的感染病人会发展成典型流感临床症状。
流感典型症状以突然发热、头晕头痛、肌痛、全身症状轻、同时可伴有喉咙痛和咳嗽、鼻塞、流涕、胸痛、眼痛、畏光等症状。发热体温可达39～40℃，一般持续2～3d后渐退。一般是全身症状较重而呼吸道症状并不严重。
并发症
最常见的并发症是肺炎。一般以继发性细菌性肺炎较常见，以金*葡萄球菌、肺炎球菌和嗜血杆菌为多见。原发流感病毒肺炎较少见， 多见于原有心、肺疾患者（特别是风湿性心脏病、二尖瓣狭窄患者）或孕妇，病死率较高。
其他并发症包括Reye's综合征、中毒性休克综合征。Reye's综合征限于2～16岁的儿童，主要与B型流感（或水痘、带状疱疹）有关。临床上在急性呼吸道感染数日后出现恶心、呕吐、继而嗜睡、昏迷、惊厥等神经系统症状，进一步发展为昏迷，近年来认为与服用阿司匹林有关。中毒性休克综合征多在流感后出现，伴有呼吸衰竭，胸片可显示*呼吸窘迫综合征，但肺炎病变不明显。血液中可有流感抗体上升，气管分泌物可找到致病菌，以金*葡萄球菌为多见。
流行*冒的免疫预防
在流感流行期间，约1%～5%的人群可以感染发病，在敬老院的老年人和其他高危人群中，发病率可达40%～50%以上。至少在西方国家人群中，细菌性并发症(如肺炎)常与流感有关；在流感流行期间，年死亡率估计为7.5～23／10万。根据卫生保健资源的消耗和生产能力的丧失，流感对社会和个人都构成很大的经济负担。由于流感病毒经常发生变化，因此为了对当前流行的主要的病毒毒株产生保护作用，流感疫苗的成分每年都发生改变。对个人来说，每年都必须接种疫苗。
一、流感疫苗
接种流感疫苗是避免患流感最有效的方法。由于流感病毒经常变异，疫苗使用中的主要问题是毒种的选择，制造疫苗的毒株力求接近流行株。每年9月和2月，WHO全球流感规划小组分别建议南半球通常5～6月开始和北半球11～12月开始的下一个流感流行季节使用流感疫苗的成分。成分是基于国家流感中心和WHO合作中心的全球网络的监测资料。现行流感疫苗含有2个亚型甲型流感病毒抗原(H3N2和H1N1)和1个乙型流感病毒抗原。这些疫苗有3种类型，
1.全病毒疫苗 由整个灭活的病毒构成，所以副作用也比较大。接种全病毒体疫苗的方法已经在很大程度上被其它方法所取代。
2.裂解病毒疫苗 由经去污剂处理裂解的病毒颗粒组成，裂解流感疫苗包括表面抗原、血凝素、神经氨酸酶、核蛋白和基质蛋白等成分。此疫苗适合于成年人和儿童。
3.亚单位疫苗 主要由已去除其他病毒成分的、只产生抗体保护反应的HA和NA组成。由于纯度较高，安全性和耐受性均较强，尤其适用于儿童。
流感疫苗通常不加佐剂。但最近欧洲联盟已批准一种亚单位疫苗，含有新型水包油佐剂(MF59)。此种疫苗似对老年人可增强抗体应答，但这一研究结果的临床意义需要进一步阐明。流感活疫苗已在前苏联和其他一些国家使用。流感活疫苗的鼻腔应用试验目前正在美国进行。
现有灭活流感疫苗对高危人群的有效性已被证实，但其保护期有限，每年均需接种，并在注射后可能的副反应，以及缺乏局部和细胞免疫，促使研制一种喷雾型减毒流感活疫苗。在早期，前苏联和日本都研制过喷雾型减毒流感活疫苗，但报道的的有效性数据不能令人信服。最近，冷适应和重配病毒株经过较周详的试验，取得极好的效果。儿童试验表明高度有效，*试验表明活疫苗对灭活病毒的免疫原性有协同作用。
接种流感疫苗能预防流感病毒感染，不能够预防禽流感病毒。但根据WHO“关于在H5N1病毒感染高危人群中应用流感疫苗的指引”，流感疫苗虽然不能保护接种者免除H5N1高致病性禽流感病毒的感染，但却能降低接种者同时感染人和禽流感病毒病毒的机会，从而降低流感病毒发生病毒基因重组的机会并降低可能出现新型流感病毒大流行的危险性。
二、疫苗种类的选择
在我国使用的流感疫苗有灭活的全病毒、裂解、亚单位疫苗。12岁及以下儿童严禁使用全病毒疫苗。12岁以上人群使用全病毒、裂解、亚单位疫苗，免疫原性和副作用相差不大。
鉴于流感的危害十分巨大，我国卫生防疫部门对流感的防治工作十分重视。卫生部已将流感列为“十五”期间重点防治的传染病。2004年3月在日内瓦召开的流感会议上，世界卫生组织也呼吁采取措施应对可能的流感大暴发。
哪些人需要接种流感疫苗
根据我省流感防治工作需要，流感疫苗的重点接种人群包括：医院急诊科、感染科（发热门诊）、传染科等医务人员；60岁以上人群；慢性病患者及体弱多病者；小学生和幼儿园儿童；养老院、老年人护理中心、托幼机构的工作人员；出租车、民航、铁路、公路交通的司乘人员，商业及旅游服务的从业人员；家禽等动物从业人员。
推荐接种人群：经常出差或到国内外旅行的人员。
其他接种人群：年龄在6个月以上希望减少患流感可能性而非接种禁忌者。
禁止接种流感疫苗的人群：
6个月龄以下的婴幼儿；对鸡蛋或疫苗成分过敏者；格林巴利综合症患者；怀孕3个月以内的孕妇；急性发热性疾病患者；慢性病发作期；严重过敏体质者；医生认为不适合接种的人员。
慎用流感疫苗的人群：
怀孕3个月以上的孕妇。
可选用的疫苗：
目前，在我省使用的流感疫苗有三种：全病毒流感灭活疫苗、裂解流感疫苗和亚单位流感疫苗。
需注意事项：
12岁以下的人群严禁使用全病毒流感灭活疫苗，只能使用裂解流感疫苗和亚单位流感疫苗。
12岁以上的人群三种类型的流感疫苗均可使用。
流感疫苗的接种时间：
在流感流行高峰前1～2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。各省可根据当地流行的高峰季节或疫情监测预测分析，确定当地的最佳接种时间。
我国北方地区流感流行的高峰在冬季（11月份至次年的1月份），南方如广东省流行高峰季节是4～7月份。因而北方地区接种疫苗的活动最佳时间每年10～12月份，我省接种流感疫苗的适宜时间是在每年10月至次年3月。对于没有接种疫苗的人群，尤其是有流感并发症的高危险人群，即使流感已经在该地区开始流行，为避免发生流感，仍应该接种疫苗。
免疫保护期与联合免疫
全程接种流感疫苗后要在2周后产生抗体，可以保护与疫苗毒株抗原性类似的毒株感染发病或减轻发病症状。所以应在流行期到来之前至少半个月接种疫苗为宜。由于抗体水平下降，每年疫苗所含毒株因流行优势株不同而不同，每年都需要接种当年度的流感疫苗。
流感疫苗和肺炎球菌疫苗的目标人群有明显重叠，对于以前没有接种过肺炎球菌疫苗的高危人群，可将2种疫苗在不同部位同时接种。对患流感并发症高危险性的儿童，可以在接种常规疫苗的同时接种流感疫苗。
免疫接种副反应
少数人注射后12～24h，注射部位会出现红、肿、痛、硬结和痒等，全身反应则表现为发热、头晕、寒战、虚弱、头痛、出汗、肌痛、关节痛等，上述反应一般1～2d会自然消失，无需治疗。罕见反应有神经痛（疼痛沿神经通路分布），感觉异常（对触、疼、热或振动的感觉异常），惊厥和一过性血小板减少。过敏反应导致休克、一过性肾性脉管炎和神经系统紊乱都极为罕见。
预防流感小帖士
预防流感，除接种流感疫苗外，还需注意个人卫生习惯：
1、注意保持个人卫生，养成良好的个人卫生习惯、勤洗手、勤洗澡、不要共用毛巾、口杯等日常用品，做到不随地吐痰，以防接触传播流感病毒。
2、居室和办公室，都要经常通风，减少室内聚集的细菌和病毒数，保持室内清新的空气。
3、疾病流行期应尽量避免到公共场所，比如商场、电影院等人群密集的地方。与打喷嚏的人要保持1米以上的距离。
4、到医院看病，最好戴口罩。呼吸道疾病大多由空气传染，医院就诊者多为各种疾病的患者，易被传染。戴上口罩可以有效地阻挡细菌和病毒。同时勤洗手对预防流感有一定作用。
5、一定要根据气温的变化，适当地增减衣服，防止因感冒着凉引起的免疫力低下。
6、日常饮食要注意营养搭配均衡，定时定量，多喝水，不吸烟，少嗜酒。同时要保证睡眠充足，避免过度劳累。
7、要加强体育锻炼，经常坚持户外运动，以增强身体抵抗力。尤其是过集体生活的大中小学的师生，要多到室外进行体育活动，劳逸结合，保持正常的学习和生活，尽量减少在室内活动和集会。
