洛匹那韦利托那韦片的药理毒理
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发布时间：2022-04-24 15:15
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时间：2023-06-01 08:39
药理作用 作用机理 本品为洛匹那韦与利托那韦组成的复方制剂。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的*，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。 抗病毒活性 分别在急*染的淋巴母细胞系和外周血淋巴细胞中检测了洛匹那韦对实验室HIV株和临床HIV分离病毒株的抗病毒活性。在不加人血清的情况下，洛匹那韦对五种不同HIV-1亚型B的实验室病毒株的50%有效浓度（EC50）在10~27nM (0.006~0.017μg/mL, 1μg/mL=1.6μM)之间，对几种临床分离毒株的50%有效浓度在4~11nM (0.003~0.007μg/mL)之间（n=6）。在含50%人血清时，洛匹那韦对这五种实验室毒株的EC50平均为65~289nM (0.04~0.18μg/mL)，相当于减弱了7-11倍。与洛匹那韦联合用药的体外抗病毒药物活性研究显示，洛匹那韦与奈非那韦联合应用会增加拮抗作用，与安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、沙奎那韦和替拉那韦联合应用会增加协同作用。洛匹那韦对三种不同HIV-2 病毒株的EC50值在12~180nM (0.008~113 μg/mL)之间。 耐药性 已在体外筛选出了对洛匹那韦敏感性下降的HIV-1分离株。利托那韦的存在似乎不影响对洛匹那韦耐药病毒株的体外筛选。 目前尚未确定未接受过抗反转录病毒治疗的患者对本品耐药性的选择作用。在一项III期研究中，包括653例未接受过抗反转录病毒治疗的患者，在第24、32、40和/或48周时血浆HIV载量大于400拷贝/mL的患者，对其血浆病毒分离株进行分析。37例经洛匹那韦/利托那韦治疗的可评价患者中，未发现对洛匹那韦/利托那韦产生耐药的证据(0%)。未接受过抗反转录病毒治疗的儿童患者中，洛匹那韦/利托那韦耐药性的选择作用与成年人中的情况似乎是一致的。 在洛匹那韦/利托那韦治疗之前接受过其他蛋白酶抑制剂治疗的患者中，曾有发生对洛匹那韦/利托那韦的耐药。在一项有227名未接受过抗反转录病毒治疗和接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者参加的II期试验中，用洛匹那韦/利托那韦治疗12~100周后其体内病毒RNA可定量（>400拷贝/mL）的23名患者中，有4名患者的分离株对洛匹那韦的敏感性与相应基线病毒分离株相比显著下降。这些患者中有3名以前接受过蛋白酶抑制剂单药（茚地那韦、奈非那韦或沙奎那韦）治疗，1名接受过多个蛋白酶抑制剂（茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦）治疗。在接受洛匹那韦/利托那韦治疗前，4名患者都有四处以上与蛋白酶抑制剂耐药性有关的突变。出现病毒学反弹后，这些患者的分离毒株的突变点均增多，其中一些与蛋白酶抑制剂耐药性有关。但是目前尚无充分的数据对洛匹那韦/利托那韦治疗患者中分离的病毒株中与洛匹那韦有关的突变模式进行鉴定。目前正在对这些突变模式进行研究。 交叉耐药性-临床前研究 在HIV蛋白酶抑制剂中观察到了不同程度的交叉耐药性。有关在洛匹那韦/利托那韦治疗过程中对洛匹那韦敏感性下降的病毒交叉耐药性的资料很有限。 研究者对早先使用过单一蛋白酶抑制剂的患者的临床分离株进行了洛匹那韦体外活性测定。对奈非那韦（n=13）和沙奎那韦（n=4）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性下降倍数低于4倍。对茚地那韦（n=16）和利托那韦（n=3）敏感性下降4倍以上的分离株，对洛匹那韦的敏感性分别下降了5.7和8.3倍。以前接受过两个或更多蛋白酶抑制剂治疗的患者的分离株对洛匹那韦的敏感性下降程度更大，如下所述。 临床研究-已接受过蛋白酶抑制剂治疗的患者应用洛匹那韦/利托那韦的抗病毒活性 通过分析接受过洛匹那韦/利托那韦治疗的患者对洛匹那韦/利托那韦的病毒学应答，与基线病毒基因型（三项研究）和基线病毒表型（一项研究）相比较，评价了洛匹那韦体外敏感性降低的临床意义。 洛匹那韦/利托那韦的病毒学反应受基线时蛋白酶中出现的以下三个或更多氨基酸替换的影响：L10F/I/R/V、K20M/N/R、L24I、L33F、M36I、I47V、G48V、I54L/T/V、V82A/C/F/S/T和I84V。下表给出根据研究888和765（参见【适应症】和【用法用量】）以及研究957（见下表）中基线时上述蛋白酶抑制剂耐药性突变数目确定的48周的病毒学应答（HIV RNA<400拷贝/mL）。对于出现三个或更多上述氨基酸替换的*患者不推荐一日一次的用法用量。
在研究957中对与洛匹那韦基线表型敏感性有关的洛匹那韦/利托那韦治疗的病毒学应答进行了测定。本研究包括56例未接受过NNRTI治疗的患者，这些患者以前至少用过2种蛋白酶抑制剂（茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦），但HIV RNA的载量仍大于1000拷贝/mL，这些患者随机接受与依非韦仑和核苷类反转录酶抑制剂（NRTIs）联合使用的洛匹那韦/利托那韦的两个剂量中的一个剂量。洛匹那韦对56株基线病毒分离株的EC50值为野生型病毒株EC50值的0.5~96倍。55%(31/56) 的基线分离株对洛匹那韦的敏感性降低4倍以上。这31株病毒株对洛匹那韦的敏感性降幅的中位值为18倍。下表给出了根据基线洛匹那韦敏感性确定的治疗应答。
毒理研究 遗传毒性 洛匹那韦和利托那韦Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 洛匹那韦和利托那韦以2：1比例联合给药时，10/5、30/15或100/50mg/kg/日的剂量下均未见对雄性和雌性大鼠生育力的影响。根据AUC测定值，100/50 mg/kg/日剂量下雄性和雌性大鼠洛匹那韦和利托那韦暴露量约分别为人在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.7倍和1.8倍。 妊娠大鼠或家兔给予洛匹那韦/利托那韦，未见与给药相关的胎仔畸形。在母体中毒剂量（100/50 mg/kg/日）下，大鼠中可见胚胎和胎仔发育毒性（早期吸收、胎仔运动能力下降、胎仔体重下降、骨骼变异发生率增高和骨骼骨化延迟）。 家兔在母体中毒剂量（80/40 mg/kg/日）下未见胚胎和胎仔发育毒性。根据AUC测定值，家兔在80/40 mg/kg/日剂量下的洛匹那韦和利托那韦暴露量约为人类在推荐治疗剂量（400/100 mg、每日2次）下暴露量的0.6倍和1.0倍。 在一项大鼠围产期毒性试验中，洛匹那韦/利托那韦在40/20 mg/kg/日及更大剂量下具有发育毒性（分娩过程中及产后21天内新生仔鼠的存活率降低）。 致癌性 小鼠和大鼠连续104周经口给予洛匹那韦/利托那韦，结果显示，当给药剂量近似于人推荐剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量（基于AUC0-24hr测量）的1.6-2.2倍（小鼠）、0.5倍（大鼠）时，雄性和雌性小鼠以及雄性大鼠良性肝细胞腺瘤发生率以及肝细胞腺瘤和癌的联合发生率上升。 利托那韦的致癌作用已经在小鼠和大鼠中进行了研究。在雄性小鼠中，腺瘤发生率、腺瘤和肝癌联合的发生率呈现剂量依赖性的增高。基于AUC测量结果，试验中雄性小鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐治疗剂量（本品400/100mg、每日2次）下暴露量的4倍。在此剂量下，在雌性小鼠中未见肿瘤发生率升高。雌性小鼠在高给药剂量下的暴露量相当于人类暴露量的9倍。大鼠中未见肿瘤发生率升高，大鼠在高剂量下的暴露量近似于人类在推荐剂量（400/100mg、每日2次）下暴露量的0.7倍。根据动物试验获得的暴露量数据，所观察到效应的意义尚不清楚。
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时间：2023-06-01 08:39
目前国内TAF一盒大约一千多，个别城市报销下来五百多一盒，如果负担大可以选择印度TAF，一盒大约140元，还有什么想知道的欢迎问我。
替诺福韦是抗病毒药物中比较晚出现的新型抗病毒药物，上市时间比较晚，但有比较强的抗病毒作用，起效也很快，服药1个月之后病毒量能够下降一半以上。另外这个药强效是因为长期服用5年的耐药率目前接近为0，还可以作为其它药物耐药的补救措施，对拉米夫定或者恩替卡韦耐药者可以换用或者加用替诺福韦。这个药物主要的不足是长期服用有可能会影响肾功能，出现肾小球滤过率下降。有的还会影响低钙、低磷，导致骨软化症等不良反应，所以长期服药者应定期每半年复查肾功能电解质并定期监测骨密度。
