pole基因突变是什么意思
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发布时间：2022-04-25 22:40
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时间：2022-06-18 07:16
人体大概有2万多个基因，POLE基因是其中一个。
人类基因组中至少有15种DNA聚合酶,共 同参与基因组的复制与修复。根据基因的同源 性,DNA聚合酶可分为7个家族,分别为:A、 B、C、D、X、Y和RT家族。
DNA聚合酶ε(DNA polymerase epsilon,polε)与polα、polδ、polζ同属 于DNA聚合酶B家族。DNA聚合酶ε的催化亚基(catalytic subunit of DNA polymerase epsilon,POLE)是polε的核心, 具有两种催化活性,一是以DNA为模板的聚合酶 活性,负责DNA新链的复制延长;二是核酸外切 酶区的校正活性,负责对错配碱基进行识别和修 复。其中,校正活性的结构称为POLE的核酸外切 酶区(exonuclease domain of POLE,POLE-exo*), 具有3'→5'核酸外切酶活性,能够及时识别并切除复制过程中产生的错误碱基。编码POLE核酸外 切酶区的基因突变(exonuclease domain mutations of POLE,POLE-EDMs)将导致校正功能缺失, 导致突变的基因在细胞中大量累积。近年来在子 宫内膜样癌、结肠癌等多种肿瘤中检测出POLE- EDMs,表现出独特的分子表型,预后较好,因此 检测POLE核酸外切酶区是否存在突变有望成为判 断肿瘤预后的有用指标。
POLE 的复制功能
在真核生物细胞周期的复制叉处,polε、polα和polδ一起负责DNA新链复制。复制过程中,polα先与引物酶结合,在DNA模板上分别合成出前导 链(leading strand)和随从链(lagging strand)RNA引 物,并延长出一段DNA短链,随后由polε与polδ分 别负责前导链和随从链的延长[6]。DNA聚合酶ε能 够准确地选择与模板链互补的碱基延长DNA链。
POLE 基因的校正功能
细胞复制的准确性称为细胞复制的保真性。
细胞的高保真复制对机体的各项生命活动至关重 要,能够维持亲代遗传性状的稳定遗传、保证机 体正常生长发育、防止肿瘤发生发展。
DNA聚合酶的校正功能主要依赖于POLE的3'→5'核酸外切酶区域,对复制错误单链DNA进行 校正修复。校正首先依靠聚合酶的识别作用,对 聚合酶活性位点上的碱基进行识别,发现错配的 碱基。然后形成核酸外切酶复合物,使引物的3'末 端与模板链分离,并从聚合酶活性位点引到核酸 外切酶位点上,移除错配碱基后,再将引物末端 移回聚合酶活性位点上,继续DNA的复制过。
Polε缺乏B家族聚合酶的β发卡环结构(β-hairpin loop),此结构是B家族保证高保真复制的重要结 构。应用X射线晶体衍射技术,Hogg等[9]对酵母DNA聚合酶ε的三维结构进行观察,发现在掌样 区中一个能替代β发夹结构的区域,命名为P区(P domain),使得polε能够环绕新生的双链DNA, 帮助DNA链在两个位点间切换而不脱落,保证了polε复制的高效性和高保真性。
当polε的核酸外切酶区发生突变时,DNA复制 过程中突变率将升高10~100倍[10]。Albertson等应 用基因同源重组将突变引入POLE核酸外切酶区, 对比POLE核酸外切酶区纯合性突变的小鼠与野生 型和杂合性突变小鼠的体细胞突变率,发现POLE POLE 突变在肿瘤发生发展中的作用 黄茜,等纯合性突变会导致小鼠基因组体细胞突变增加,使 得小鼠散发性肿瘤发生率增高,主要为小肠腺瘤或 腺癌,中位生存年龄远低于POLE野生型小鼠,而 杂合性POLE突变小鼠与POLE野生型小鼠存活率 无差别,说明在小鼠中POLE突变在纯合性缺失时 对校正功能的影响最大。
另一项研究认为POLE突变与校正缺失无关。 人类结直肠腺癌最常见的POLE核酸外切酶区突 变为P286R突变,酵母中相似的位点为P301R突变(Pol2-P301R),而缺失催化亚基的酵母(pol2-4)其校 正功能缺失。Kane等[12]对比P301R突变(Pol2-P301R)和催化亚基缺失的酵母(pol2-4)后,发现Pol2-P301R酵母的突变负荷比pol2-4高50倍。因此认为POLE突 变所致的保真度下降与校正功能缺失无关。
