Knoevenagel反应详细资料大全

发布网友发布时间：2023-08-15 13:33

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Knoevenagel反应是指醛或酮在弱碱（胺、吡啶等）催化下，与具有活泼α-氢原子的化合物缩合的反应。

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简介

醛或酮在弱碱（胺、吡啶等）催化下，与具有活泼α-氢原子的化合物缩合的反应称为Knoevenagel反应。如下： Z 基是吸电子基团，一般为 CHO、COR、COOR、COOH、CN、NO2 等基团。两个Z 基可以相同，也可以不同。NO2 的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。若使用含有羧基的活泼亚甲基化合物（如丙二酸、氰基二酸等）进行该反应，其缩合产物在加热情况下可进一步脱羧，形成α,β-不饱和产物。

反应机理

Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛反应。根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。一种是认为醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与碳负离子加成。这个机理与Knoevenagel 最初提出的机理（下图）有些类似。在Knoevenagel 发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。因此Knoevenagel 认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生 β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到 α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。另一种机理（Hann–Lapworth 机理）则认为，首先是三乙与醛在碱作用下羟醛加成为 β-羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。上述两种机理中的中间产物 β-氨基二羰基化合物和 β-羟基二羰基化合物都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反套用碱为*胺时，Hann–Lapworth 机理占主导地位；而当反套用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。

套用

1、2-甲氧基苯甲醛与二乙基硫代巴比妥酸在乙醇中发生Knoevenagel 反应，以哌啶作碱，可得电荷转移络合物。 2、抗疟疾药物本芴醇（lumefantrine）制取中的最后一步。反应最初产物是 E/Z 异构体的50:50 混合物，但最终会转化为热力学上更稳定的 Z 型异构体。

历史

1885年，德国化学家亚瑟·汉斯（Arthur Hantzsch）用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛与氨反应，发现生成了对称的缩合产物 2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。 1894年，德国化学家 Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或 0 °C 时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在 0 °C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了，只不过 Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。