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发布时间：2022-04-26 18:30
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时间：2022-04-18 08:37
青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．而
且这类药物可能存在自身诱导代谢作用，因此从药
物代谢及动力学的角度阐明青蒿素类药物相关的药
物相互作用机制，对于避免由相互作用引起的药物
不良反应及疗效降低是非常必要的．同时也是临床
合理制定和评价复方治疗方案的理论基础和依据。
1 抗疟药研究概况
疟疾是人类的一种高发传染病．主要发生在热
带非洲和东南亚的欠发达地区。据世界卫生组织
(WHO)的统计．全球约有40％的人口身处疫区．每
年有3—5亿人患此病．每年死亡人数为100—200
万，其中一半为5岁以下儿童。近一个世纪以来，里
程碑式的抗疟药共有3个，即1945年的氯喹、1985
年的甲氟喹、1987年的青蒿素类衍生物，分别源自
天然植物金鸡纳树和青蒿两大家族。目前疟疾的化
学治疗所面临的主要问题是耐药性的快速产生．早
在1910年奎宁在巴西出现了耐药性，1949年氯胍
类药物发生耐药性．1957年氯喹出现了耐药性．甲
氟喹也在上市后5年出现耐药性。耐药性的产生是
导致疟疾病死率高的主要原因⋯。青蒿素类抗疟药
是目前惟一一类至今尚罕见耐药性的抗疟药。
2 青蒿素类抗疟药
青蒿素(artemisinin，ART)是1972年由我国科
学工作者从中药青蒿中提取分离得到的一个高效低
毒的新型天然抗疟药[2]．其结构特点和作用机制均
与以往的抗疟药不同[3]．而且对耐药株疟原虫也有
效。近年来对青蒿素进行结构修饰得到青蒿琥酯
(artesunate。AS)、双氢青蒿素(dihydroartemisinin，
DHA)、蒿甲醚(artemether，AMT)、蒿乙醚(arteether，
AET)等衍生物。我国疟疾专家咨询委员会根据各地
治疗经验制定的抗疟药用药方案．提出青蒿素衍生
物在治疗恶性疟时应使用5 d或7 d疗程。推荐青
蒿琥酯或蒿甲醚100 mgx5 d或7 d。首次剂量加倍．总量为600—800 mg；双氢青蒿素80 mgx7 d．首次剂
量加倍，总量为640 mg。
青蒿素类抗疟药因其作用快、耐受性好、无耐药性
而广泛用于疟疾的治疗．但该类药物的缺点是预后复
发率较高(约为10％)，并且近年来有报道在我国云南
省青蒿琥酯对恶性疟原虫的敏感度降低[4]。为提高该类
药物的疗效、降低复发率、防止耐药性的产生．国际上
倡议与其他抗疟药联合用药[5’刮。WHO自2001年开始
推荐使用基于青蒿素类抗疟药的联合治疗方案[7]
(ART-based combination therapy．ACT)．第1个由WHO
认可并推荐使用的ACT是蒿甲醚一苯芴醇复方：我国
目前正在研究开发的主要是双氢青蒿素一哌喹复方。
2．1 药理作用及作用机制
青蒿素被疟原虫体内的铁催化，其结构中的过
氧桥裂解，产生自由基，与疟原虫蛋白发生络合，形
成共价键，使疟原虫蛋白失去功能，从而死亡。青蒿
素的衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素的抗疟
作用均比青蒿素大。李锐等[8]认为青蒿素及其衍生
物通过抑制细胞色素氧化酶．干扰原虫膜系线粒体
功能．阻止原虫消化酶分解宿主的血红蛋白成为氨
基酸，使疟原虫无法得到供给自身蛋白质的原料．而
迅速形成自噬泡，导致虫体瓦解死亡。Steven等[9]认
为青蒿素与原虫内的氯化高铁血红素反应导致副产
物活性氧的产生．而活性氧的产生导致疟原虫膜系
统的损害。从而原虫代谢功能紊乱直至死亡。蒿甲醚
或蒿乙醚具有抗日本血吸虫童虫和成虫的作用。
2．2 药物代谢动力学研究
2．2．1 青蒿素：青蒿素是一个含内过氧桥结构的倍半
萜内酯类化合物，结构中没有特征的光谱特性．早期
研究采用的体内分析方法主要有放射性同位素法(不
定位H 标记)、薄层扫描法、比色法、高效液相色谱电
化学检测方法等．其灵敏度和选择性不能满足药物代
谢动力学深入研究的需要，因此至今对其代谢机制、
药代动力学性质、作用靶点的认识尚不完全清晰。
已有的报道表明，青蒿素口服吸收迅速。但吸收
不完全，首过作用较强；生物半衰期为2 3 h，主要代谢部位在肝脏：20世纪80年代我国药学工作者
曾在受试者尿中分离得到青蒿素的4种代谢产物，
主要为去氧、氢化、羟基化代谢物，这些代谢物均失
去过氧桥结构，无抗疟活性[10,11]。近年来临床研究发
现青蒿素在健康志愿者及疟疾患者体内的药代动力
学均呈现明显的时间依赖性[12,13]。健康志愿者口服
青蒿素500 mg．连续给药7 d后，口服总体清除率提
高了约5倍(186～1031 Uh)，曲线下面积(AUC)下
降到20％。Zhang等[¨]研究发现，给予单剂量青蒿
素。间隔4 d后再给药，青蒿素的总体清除率仍可提
高1．6倍。AUC则可下降约4o％。这种时间依赖性的
动力学特征．可能是导致青蒿素预后复发率高的原
因之一。其机制可能与药物的自身诱导代谢(auto—
inction metabolism)有关。Gupta等[ ]的体外代谢
研究表明。青蒿素在大鼠体内存在自身诱导代谢现
象，即多剂量给药后可使自身代谢加速；Simonsson
等【l6]报道，青蒿素的自身诱导代谢可能或部分与
CYP2B6有关。Zhang等[¨]研究还发现，青蒿素可显
著提高青蒿琥酯活性代谢物双氢青蒿素的血药浓度
并延长其生物半衰期，两者合用可改善青蒿琥酯的
药代动力学性质，可望产生较好的临床效果，但其相
互作用机制尚不明确。由于该类药物的体内消除以
代谢过程为主导．若合用药物之间对代谢酶存在底
物交叉性而产生竞争或抑制现象、或对CYP450有
诱导或抑制作用．均可能引起药物相互作用。
2．2．2 青蒿琥酯：青蒿琥酯是青蒿素的衍生物之一，
一般为静脉注射给药。在动物体内静脉注射后，迅速
转化为活性代谢物双氢青蒿素。不同动物，青蒿琥酯
动力学性质不尽相同。李锐等[”]报道青蒿琥酯在大
鼠体内的药代动力学属于单室模型，血中半衰期为
15．6 min：在犬体内动力学为一级速率过程，具有单
室模型特征，半衰期10 min。而且青蒿琥酯具有诱导
肝药酶的作用。首过效应明显。在健康人体内，青蒿琥
酯的药代动力学属于双室开放模型，消除速度快，平
均血浆清除半衰期(tm)为34．2 min，但高剂量组比
中、低剂量组消除要慢，其消除速率可能与剂量有关，
因此．建议临床适当增加给药次数，以维持血中有效
浓度。另外还发现静脉注射青蒿琥酯后经尿排出的药
量很少．7 h累积排泄量只有剂量的1．8％，说明青蒿
琥酯从人体内消除的主要途径是代谢转彳乜【博]。
与青蒿素相比，青蒿琥酯多剂量给药后，其活性
代谢物双氢青蒿素的药代动力学并不发生变化[“ ；
但Khanh等【l9)研究报道青蒿琥酯多剂量给药后，双氢青蒿素的血药浓度降低。关于青蒿琥酯的药代动
力学是否也具有时间依赖性还不确定。
2．2．3 蒿甲醚：van Agtmael等[2ol发现，蒿甲醚的半
衰期约为1．16 h，给大鼠口服蒿甲醚80 mg／kg后，蒿
甲醚在肝、肾等主要代谢器官中含量较少，在大脑、
肌肉中含量较多。蒿甲醚进入肝、肾等脏器后很快被
代谢．同时说明肝、肾可能是主要的代谢场所，主要
代谢产物有双氢青蒿素、9仅一羟基蒿甲醚、9B一羟基
蒿甲醚和脱氧双氢青蒿素等[ 。但陈有根等[221从蒿
甲醚在模拟体内酸碱条件下的降解物中分离得到了
双氢青蒿素和蒿甲醚呋喃酯为主的系列产物，认为
蒿甲醚在哺‘乳动物体内代谢产生双氢青蒿素并不一
定是由于肝药酶的作用。
2．2．4 蒿乙醚：蒿乙醚的抗疟作用稍逊于蒿甲醚。在
动物实验中．蒿乙醚肌肉注射进入体内后迅速代谢，
中间代谢产物十几个．其中主要有双氢青蒿素和脱
氧双氢青蒿素等。在健康人的临床试验，蒿乙醚单次
肌肉注射3．6 mr#g，其tit28为23．1 h；而每天肌肉注
射1次，连续5 d的多次给药方案t 为69 h[引，蒿乙
醚的半衰期是青蒿素类抗疟药中最长的。这种较长
的半衰期可使药物血中有效抗疟浓度维持时间较
长．故有益于降低复发率。然而，在另一方面，较长的
半衰期也易于使该药在体内积蓄而产生一些毒副反
应。Grace等[24J研究表明，由于蒿乙醚常用于对氯喹
类药物初次治疗无效的患者，它可能因为药物相互
作用导致生命危险。如与甲氟喹或奎尼丁合并用药
产生心脏毒性。
通过重组CYP450研究得知[ ，催化蒿乙醚代
谢的酶主要有CYP2B6、3A4、3A5等，其中CYP3A4
将蒿乙醚代谢为双氢青蒿素的速率大约是CYP2B6
的l0倍．是CYP3A5的4_5倍，这些结果表明CYP3A4
是将蒿乙醚代谢为活性产物双氢青蒿素的主要酶，
CYP2B6和CYP3A5起次要作用。
2．2．5 双氢青蒿素：双氢青蒿素是青蒿素的水溶性
衍生物。其抗疟作用是青蒿素的4～8倍。双氢青蒿素
的半衰期较短。大约40 min，有关其代谢过程的报道
很少。在啮齿类动物的体内研究中表明[ ，肝脏是双
氢青蒿素代谢的初期场所，但完全的代谢途径还未
被阐明。通过大鼠肝微粒体实验发现[ ，双氢青蒿素
主要被代谢为4种单羟基代谢物：有研究双氢青蒿
素在大鼠胆汁中的主要代谢产物是双氢青蒿素的
12一葡萄糖醛酸结合物：青蒿素是葡萄糖醛酸化转移
酶的抑制剂．当同时给药时．青蒿素明显抑制双氢青蒿素的消除，双氢青蒿素的消除依赖于青蒿素的血
药浓度，这暗示青蒿素与双氢青蒿素之间存在竞争
性药物相互作用[M]。
3 发展前景
青蒿素的自身诱导代谢不仅可引起自身药代动
力学的变化，很可能是其药代动力学呈现时间依赖
性的原因之一，此外还可能影响其他药物的代谢及
动力学，因此也更易发生药物相互作用。这种自身诱
导代谢现象是否为该类药物的普遍共性及其与时间
依赖性药代动力学的相关性尚需进一步研究。
由于生物学技术的进展，体外药物代谢研究方
法近年来得到很大发展。常用的方法有肝灌流法、肝
切片法、肝细胞培养法、肝亚细胞成分研究方法及纯
化的重组药物代谢酶系统等。肝亚细胞成分研究方
法是体外研究药物代谢最常用的方法，其中更常用
的亚细胞成分是肝微粒体。随着分析技术的发展，液
相色谱一质谱联用技术在药物代谢研究中的应用越
来越广泛，它能满足药物代谢动力学研究的高通量、
高选择性、高灵敏度的要求。
采用适当的体外代谢研究方法，如肝微粒体、给
予探针药物、重组药物代谢酶等对青蒿素类抗疟药
进行代谢研究，阐明其代谢机制及代谢动力学特征
对预测药物相互作用和药物代谢多态性、指导临床
合理用药、优化该类药物结构等有很大的指导意义。
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