DRVYH五肽结构?
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发布时间：2022-04-26 18:27
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时间：2023-10-21 00:10
6月22日~24日，2020年美国癌症研究协会（AACR）线上年会第2场正在进行时。本场主要呈现创新候选药在早期研究最新数据，来自中国的一批创新产品纷纷亮相。本文梳理了部分关注度较高的在研产品，包括PD-1/L1抗体、OX40抗体、CDK4/6选择性小分子抑制剂、EGFR和cMet新型双抗、抗HER2双抗等，仅供读者参阅。
基石药业：PD-L1抗体CS1001，CDK4/6抑制剂CS3002和 HDAC6抑制剂CS3003
今日，基石药业宣布以电子海报（E-poster）形式在AACR年会上首次公布三款候选药物的临床前数据，分别为CS1001（PD-L1单克隆抗体），CS3002（CDK4/6选择性小分子抑制剂）和CS3003（HDAC6选择性小分子抑制剂）。
1.CS1001：是由基石药业开发的在研抗PD-L1单克隆抗体，通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，从而抑制肿瘤的生长。此前，CS1001在美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国血液学会（ASH）和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布的数据已表明，其在多种实体瘤和淋巴瘤中表现出良好的疗效及安全性。 已于2020年AACR年会上公布的临床前数据揭示，CS1001除对T淋巴细胞具有解除免疫抑制的作用外，亦可*肿瘤微环境中的髓系免疫细胞群，这一调节将更有利于T细胞发挥抗肿瘤免疫作用。
2.CS3002：由基石药业开发的CDK4/6选择性小分子抑制剂，通过特异性抑制CDK4/6激酶的活性，达到抑制肿瘤生长的目的。目前中国仅有palbociclib一款CDK4/6抑制剂获批。此前的临床前研究已表明，CS3002具有与palbociclib相当的体内外活性，在小鼠动物模型中，联合PD-1单抗或内分泌治疗均显示出了良好的抑制肿瘤生长的作用，且联合治疗优于单药治疗。目前，CS3002的1期临床试验已在澳大利亚展开，且已获得中国临床试验许可，旨在评价CS3002在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及抗肿瘤疗效。 在2020年AACR第二阶段虚拟年会公布的临床前数据，进一步揭示了CS3002对获批的CDK4/6抑制剂耐药细胞的肿瘤抑制作用及在肿瘤免疫中的调节机制，结果表明CS3002在耐药肿瘤及免疫联合治疗中均具有广阔应用前景。
3.CS3003：一种选择性靶向组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）小分子抑制剂，通过抑制HDAC6介导的错误折叠蛋白的降解，增加细胞压力，从而促进肿瘤细胞凋亡，以达到肿瘤治疗目的。此前的临床前研究显示，HDAC6选择性抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合应用在多发性骨髓瘤中，产生了更好疗效，并且相对于HDAC广谱抑制剂具有改善的安全性。目前，CS3003的1期临床试验已获得中国和澳大利亚的临床试验批件，旨在探索其在晚期实体瘤和复发/难治多发性骨髓瘤中的疗效及安全性。 在2020年AACR第二阶段虚拟年会公布的临床前数据展示，CS3003在联合蛋白酶体抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗中，较单药疗效更优，并揭示了较其它HDAC抑制剂，具有独特基因表达*特征。
除了此次AACR，基石药业还在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表的同行评议文章中，全面展示了临床阶段候选药物PD-1单克隆抗体CS1003的临床前特性。
开拓药业：c-Myc/Max相互作用抑制剂GT19077
6月22日，开拓药业宣布当日在AACR年会上发表题为“GT19077，一种新型c-Myc/Max蛋白蛋白相互作用（PPI）抑制剂，靶向c-Myc依赖的血液肿瘤和肿瘤的免疫逃逸”的临床前研究数据。GT19077是由开拓药业正在开发的一款c-Myc/Max蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂。现有试验结果已显示出GT19077具有治疗c-Myc基因组变异依赖性肿瘤的潜力，其有望成为first-in-class的c-Myc靶向肿瘤治疗药物。
值得一提的是，开拓药业新闻稿称，目前全球尚未有c-Myc/Max相互作用抑制剂进入临床研究。c-Myc是一种致癌转录因子，其在肿瘤的发生、癌细胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。由于c-Myc是一种固有的无序蛋白（IDP），缺乏小分子抑制剂的结合位点，因此它被认为是“不可成药性”的靶标。开拓药业表示，公司研究团队将加速该项目的研发并进行新药临床试验（IND）申请，积极探索单药和联合用药及相关生物标志物，为肿瘤患者提供更佳的解决方案。
康宁杰瑞：抗HER2双特异性抗体KN026
根据康宁杰瑞公告，其抗HER2双特异性抗体KN026最新研究结果已于6月22日在AACR年会上发布。据悉，这是该公司首次尝试利用肿瘤抑制和群体PK模拟建模，预测了KN026 20 mg/kg Q2W和30 mg/kg Q3W这两种给药方式都能达到良好的临床疗效，KN026的负荷剂量有利于提高给药初期的肿瘤杀伤速率、提高患者获益。这为该产品在临床早期确定2期临床的参考用药量（RP2D，Recommended Phase II Dose）提供了依据。
KN026是依托该公司异二聚体专利平台技术（CRIB）研发的创新药，可同时结合 HER2的两个非重叠表位，导致双HER2信号阻断。临床前研究数据显示，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用及联用相比，KN026具有等效或优效作用，如展示出更高的亲和力，以及在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。目前该产品正在中国开展多项1/2期临床试验，同时在美国推进1期临床试验。
岸迈生物：EGFR和cMet新型双抗EMB-01
6月22日岸迈生物公告，其在AACR年会公布了EMB-01双抗的临床前研究数据，题为“EMB-01：靶向肿瘤细胞EGFR和c-Met的新型双特异性抗体介导的新机制增强抗肿瘤功效”。据悉，由于独特的作用机制，EMB-01对那些通过现有药物治疗但产生耐药的非小细胞肺癌患者，以及其他以EGFR和c-MET为驱动介导的有疾病进展的相关实体肿瘤患者，提供一种新的治疗选择。目前，该产品正在晚期转移性实体瘤患者中开展1/2期人体临床研究。
EMB-01由EGFR和cMet单抗的两个Fab结构域以独特的交叉串联方式糅合，没有任何氨基酸突变或肽链链接而形成四价的单一双抗分子。临床前研究数据表明，该双抗分子能同时与EGFR和c-Met结合，并诱导各种肿瘤细胞中两个靶标受体的共降解，而两个单克隆抗体的单独或联合使用则无法达到这一效果。与单抗相比，EMB-01还显示出对EGFR和c-Met通路下游信号的更广泛抑制，以及在各种PDX肿瘤模型中更有效和更持久的体内抗肿瘤功效。这种增强的效力可能是由EMB-01介导的肿瘤细胞中EGFR和c-Met的共降解驱动的。
康朴生物：新一代Cereblon调节剂KPG-121与KPG-818
此次AACR康朴生物展示了两项早期临床数据，涉及两款候选药均为新一代Cereblon调节剂。分别是KPG-818在临床前动物模型中对血液肿瘤的抑制作用，KPG-121与雄激素受体拮抗剂联用在体内和体外模型上对转移性去势抵抗性前列腺癌的抑制效果。
KPG-818是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN小分子调节剂，靶向可诱导B细胞发育的锌指转录因子家族成员Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）的泛素化及其降解。临床前研究显示，KPG-818在体外模型上显示出优异的抗炎特性和广谱的抗增殖活性，在多种血液癌症动物模型试验中体现出显著疗效。目前，该产品在健康受试者中的1期临床研究已顺利结束，正在美国进行治疗多种血液肿瘤的1期临床试验。
KPG-121是新一代CRBN E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN调节剂，靶向作用酪蛋白激酶1A1（CK1α）和转录因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解。KPG-121具有抑制细胞增殖活性和抗血管生成活性，增强免疫调节功能。与雄激素受体拮抗剂单独治疗相比，在异种移植模型中，KPG-121与雄激素受体拮抗剂（包括恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或darolutamide）联用时，能显著提高抗肿瘤效果。KPG-121目前正在美国进行与恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙或阿帕鲁胺联用治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺的1期临床研究。
祐和医药：OX40抗体YH002
此次祐和医药将在AACR上展示抗肿瘤新药YH002的最新数据，这是该公司开发的一款靶向OX40的重组人源化IgG1单克隆抗体，该药的临床试验申请于近日刚获得中国国家药监局受理。
体外研究显示，YH002可以特异而有效地结合人类和猴子的OX40蛋白，并能够介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性。YH002能够通过刺激效应T细胞并通过抑制或消耗调节性T细胞来克服免疫抑制，从而增强抗肿瘤活性。此外，研究还显示：YH002与PD-1抗体帕博利珠单抗（pembrolizumab ）在h-OX40和h-PD1的双重人源化模型中表现出了协同作用；YH002和伊匹木单抗（ipilimumab）组合在h-OX40和h-CTLA4的双重人源化模型中也具有协同作用。
除了以上公司的创新产品，还有更多其他在研产品，比如信达生物的IBI327，是一款PD-L1/OX40双抗，结构为PD-L1纳米抗体融合到OX40抗体重链C端。在本次AACR会议上，信达生物披露了IBI327的早期数据。研究显示，IBI327能诱导免疫激活并改善癌症免疫疗法。
祝贺以上这些公司的最新研发创新进展！AACR会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。我们期待更多创新疗法的研发传来好消息。
“医药观澜”微信公众号 ，了解更多中国医药创新动态。
[1]康朴生物医药将在2020年美国癌症研究协会年会上发布两个临床阶段新药的临床前数据. Retrieved June 18，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUyMzgxMTkyOQ==&mid=2247484086&idx=1&sn=e93f695e014e90274a3015ca372bafa3&chksm=fa37af80cd402696ff0349caad7e1723489b5a81d66f1cc74a466439543f6bb72277b6661f92&mpshare=1&scene=1&srcid=&sharer_sharetime=1592876290967&sharer_shareid=5b70c5c9594797f03fd6dffabbe8968a&exportkey=AVjwzcSfdpKh4LGh3tWobEw%3D&pass_ticket=nTJkz0N0QNfqageu9%2BaymJS2sysSRfM%2B3oqUmTMjHRtsxvuM2wMQwckFD89OqDHA#rd
[2]岸迈生物在美国癌症研究协会2020年会上公布EMB-01双抗临床前数据. Retrieved June 22，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MTE4MzYwNQ==&mid=2247483937&idx=1&sn=29a638586592b386e79c0c6e66c18595&chksm=fb2c993bcc5b102df64ffbd04ac09a2c4503fbe6cd165a8118ab9b90eb523cbb3070e10897c9&mpshare=1&scene=1&srcid=&sharer_sharetime=1592876318694&sharer_shareid=5b70c5c9594797f03fd6dffabbe8968a&exportkey=AeffCfPGyBOri%2BUwSWUcjdE%3D&pass_ticket=nTJkz0N0QNfqageu9%2BaymJS2sysSRfM%2B3oqUmTMjHRtsxvuM2wMQwckFD89OqDHA#rd
[3]江苏康宁杰瑞将在 2020年 AACR年会上展示 KN026 研究进展. Retrieved May 18，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MzcwNjI3Mg==&mid=2247484534&idx=1&sn=a47be323ec0eff7512f6324f4402d2f1&chksm=fd3cdd39ca4b542f055c32598e5cec3b81fe71f5fed7158241d87a8f05035ba2e87cf0c91aff&mpshare=1&scene=1&srcid=&sharer_sharetime=1592875091321&sharer_shareid=5b70c5c9594797f03fd6dffabbe8968a&exportkey=AQK5Rb96iPG3MAgr72kk4xs%3D&pass_ticket=nTJkz0N0QNfqageu9%2BaymJS2sysSRfM%2B3oqUmTMjHRtsxvuM2wMQwckFD89OqDHA#rd
[4]基石药业正式发布四款候选药物的临床前数据 . Retrieved June 23，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUxMDg0MTU2Ng==&mid=2247486365&idx=1&sn=3b9a9ed7cf72a86f3b35111131f5794d&chksm=f97d8c2cce0a053a314b69954540161b1df38a586f536e940680e8cd2b7d7f29b9c0168fed5d&mpshare=1&scene=1&srcid=06238CLEt2GDlzTwS601NdMq&sharer_sharetime=1592880188858&sharer_shareid=8f9d5f370a90980dd2380354aa50b2c1&exportkey=AdjpyeDGRfrrvrMYiiER/mQ=&pass_ticket=nTJkz0N0QNfqageu9 aymJS2sysSRfM 3oqUmTMjHRtsxvuM2wMQwckFD89OqDHA#rd
[5] AACR Virtual Annual Meeting II: June 22-24, 2020 From https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045
[6] 开拓药业在AACR年会上发表c-Myc抑制剂最新研究结果. Retrieved June 22，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/_MWnqfZZYgK5uVpyvjsLUw
