B7-H3,肿瘤免疫治疗热门靶点

发布网友发布时间：2024-10-01 23:57

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热心网友时间：2024-10-12 22:11

作为肿瘤免疫治疗的热门靶点，B7-H3（CD276/B7RP-2）家族成员在癌症类型中显著过度表达，而在正常组织中则表达较低。在良性组织中，B7-H3在适应性免疫反应中扮演着抑制性角色，阻碍T细胞的激活与增殖。但在恶性组织中，B7-H3的作用转变为促进原生效应（protumorigenic effect），抑制肿瘤抗原特异性免疫反应。B7-H3还具备多种非免疫原性功能，如促进迁移与侵袭、血管生成、化疗耐药性、内皮细胞向间充质细胞转化以及影响肿瘤细胞代谢。B7-H3的异常表达与不良预后相关，引起了人们对将其应用于肿瘤免疫治疗的兴趣。

B7-H3是一种由316个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，首次在2001年从人类树突状细胞（DCs）的cDNA文库中克隆出来。它由小鼠9号染色体上的基因编码，人类则在15q24区域编码。B7-H3以两种亚型形式存在，其胞外结构域的组成在不同物种中有所不同。尽管具有20%-27%的氨基酸同源性，但人与鼠B7-H3之间的糖基化差异使其特异性抗体无法在物种间产生交叉反应。

B7-H3在系统进化过程中保持了其氨基酸序列的稳定性，与小鼠对应物的序列同源性高达88%。然而，人B7-H3特异性抗体与小鼠细胞上表达的内源性B7-H3之间没有交叉反应，但能与转染人细胞表达的小鼠B7-H3发生交叉反应，这可能是由于糖基在人B7-H3特异性单克隆抗体识别的表位中的作用。

B7-H3的功能多样，既可起到免疫共刺激作用，也可抑制免疫反应。它能影响多种肿瘤细胞信号通路，包括PI3K/AKT、NF-κB、Ras/Raf/MEK/MAPK、JAK2/STAT3途径以及*葡萄糖代谢途径。在肿瘤治疗中，单克隆抗体阻断B7-H3已被证实能增加CD8+ T细胞和NK细胞在肿瘤部位的浸润，降低肿瘤生长，并延长小鼠模型的生存期。然而，由于缺乏人类特异性阻断单克隆抗体，将其应用于临床治疗面临挑战。

放射免疫疗法、ADC、ADCC、CD3衔接双抗和TriKEs等技术已被探索用于靶向B7-H3。其中，MGC018 ADC药物通过人源化B7-H3单抗与双卡霉素结合，实现对肿瘤的定向治疗。全人源化单抗Enoblituzumab通过增强与激活受体CD16A的结合，减少与抑制受体CD32B的结合，增强其抗肿瘤功能。双特异性抗体（BsAb）如Obrindatamab和TriKEs策略也在临床前研究中显示出对多种肿瘤的有效性。此外，B7-H3 CAR-T/NK细胞在体外表现出对多种癌症类型的高效抗肿瘤活性。

对于更多关于B7-H3作为肿瘤免疫治疗靶点的深入研究与应用，请参考相关学术文献。