神奇的氮杂吲哚手性胺D-DTTA 盐:化学拆分替代SFC手性分离

发布网友发布时间：2024-09-29 03:17

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热心网友时间：2024-10-26 07:26

在新药研发中，手性二氢氮杂吲哚羧酸 (R)-1 是合成活性药物的关键原料，传统手性超临界流体色谱分离成本高昂。美国Boehringer Ingelheim团队通过创新方法，Jaehee Lee团队开发了一种经济的合成策略，即通过第二代合成路线合成 (R)-2-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸 (R)-1，避免了昂贵的手性分离步骤。

为解决构建四元立体中心的难题，研究者设计了外消旋合成途径，并利用可扩展的化学解析技术，成功分离得到高纯度对映体。首先，克级规模的合成从交叉偶联2-氨基-3-溴吡啶与烯基硼酸酯出发，形成季碳中心 rac-2，接着通过D-DTTA盐的化学拆分，实现对立体选择性的提升，克服了溶解度低的挑战。

研究团队改进了合成过程中的安全问题，如采用晶体吡啶三溴化物替代液溴，以及使用叔戊醇钠替代叔丁醇钾，降低了处理难度并减少了副产物。使用廉价的氨基吡啶甲酯4-a作为替代原料，提高了产率。催化剂用量的优化，如在单一催化剂体系中进行硼酸化和交叉偶联，简化了工艺。

通过回收母液中的 (R)-1 和 (S)-1 混合物，实现了更高效的原料再利用。在合成过程中，注重了立体化学的保护，通过*酸性条件和溶剂选择，保持了 (R)-1-HCl 的绝对构型。最终，通过单锅工艺，成功合成了50公斤级的 (R)-1-HCl，总收率约为12%。

这项研究的关键在于开发了一种经济且可扩展的合成路径，对二氢氮杂吲哚羧酸 (R)-1的生产具有重大意义。未来，团队将继续优化催化剂使用和废液处理方法，为药物研发领域提供更环保且经济的解决方案。