个体化治疗是结直肠癌诊治发展的必然方向
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发布时间：2024-09-17 08:44
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时间：2024-09-29 12:50
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。20世纪90年代与70年代相比，中国结直肠癌的发病率在城市上升了32.0，在农村上升了8.5。结直肠癌目前已成为影响中国人健康的最常见的恶性肿瘤。然而，结直肠癌的总体治疗效果至今仍未尽人意，5年生存率仍然在60左右徘徊。
复发与转移是导致结直肠癌患者死亡的两大主要原因。多手段综合治疗已经成为结直肠恶性肿瘤治疗的基本原则。目前，除外科治疗（含微创治疗）、化学治疗和放射治疗外，分子靶向治疗、介入治疗、热疗和生物治疗等诸多的治疗手段给肿瘤患者带来一定的获益。
影响结直肠癌患者生存的最重要的因素是肿瘤分期，因此，目前临床上辅助治疗（包括化疗与放疗）的应用主要根据TNM分期判断。但至今没有证据显示.这些临床指标能预测结直肠癌患者辅助化疗的有效性。有部分患者，即使接受辅助化疗，生存获益也不明显；而也有的患者，即使不接受辅助化疗，也有较好的预后。Ⅱ期结肠癌，有60～70的患者通过手术即可治愈，但15～20的患者术后即使接受化疗，仍然复发。Ⅲ期结肠癌中，手术可以治愈40-50的患者，但约有35的患者术后尽管使用化疗仍会复发。对于Ⅳ期即存在远处转移的结肠癌，患者往往接受氟尿嘧啶（5-FU）、铂类药物或靶向药物的治疗，但目前并不能预测哪些患者对这些费用昂贵的药物有效。仅有西妥昔单抗能够通过Kras基因测定来预测。因此，考虑到辅助化疗的不良反应、治疗费用和对患者生活质量的影响，研究化疗的获益预测指标有显著的社会和经济效益。根据结直肠癌的具体情况选择恰当的治疗手段，制定合适患者的个体化治疗策略，已经成为当今结直肠癌诊疗的主要发展方向，符合个性化医学（personalized medicine）的理念。
完美的个体化治疗，应该是根据临床指标包括分期与分子标记物等对患者制定的精确的治疗方案。根据目前现有的临床经验及研究证据，对患者作出初步的筛选和分选，施以恰当的“准个体化治疗”方案，是我们迈向完美的第一步.这需要做到以下几个方面。
一、规范结直肠癌的临床诊疗路径
规范的诊疗路径包括早期诊断、规范手术技巧及放化疗方案。临床医生应以循证医学为依据，遵循结直肠癌诊疗的基本原则，综合肿瘤的生物学特性、病理分期与预后的相关性等方面的评估结果，经多学科讨论后，为结直肠癌患者提供与届时医疗水平相符合的最佳治疗。
早期诊断结直肠癌是一个世界难题。病史询问、高危因素排查、家族史追溯、粪潜血检测和肠镜筛查等，是传统早期诊断的主要手段。但由于有创伤性和人群顺应性差等原因，早期诊断率仍然偏低。美国早期结直肠癌（T1-4aN0M0）比例占39。我国不到15。粪便DNA检测、虚拟肠镜等是新兴的检查手段，但临床广泛开展仍需进一步进行临床验证和经济学分析。
年全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）概念的提出，使直肠癌手术在全球范围得到规范化.直肠癌的手术效果显著提高，甚至不采用放射治疗，直肠癌局部复发及肿瘤相关生存率都有明显改善。20多年之后，全结肠系膜切除术（complete mesocolic excision，CME）的概念也被提出。这些概念的提出使结直肠癌的手术操作方式不断规范，施术者间的差异性大大缩小，临床研究之间更有可比性，也将为个体化治疗相关的研究减少一个主要混杂因素。
当前结直肠癌的化疗药物包括5-FU、草酸铂类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（irinotecan）以及血管内皮生长因子（VEGF）受体阻滞剂（bevacizumab）、上皮生长因子（EGF）受体阻滞剂（erbitux）等靶向药物。目前，结直肠癌的化疗存在治疗周期不足和方案随意（药物、剂量、疗程）等问题，靶向药物的指征掌握欠规范，存在过度治疗的现象。
由于缺乏有说服力的临床研究证据，我国相当一部分结直肠癌患者在治疗中存在化疗周期不足、有时随意中止化疗或改变治疗频率的现象：而且，放化疗的剂量、疗程和给予方式等在不同的医院之间有较大的异质性，甚至有的地方存在相当大的随意性。这样的一种现状对于评估化疗的有效性和比较不同方案之间的优劣带来了相当大的困难.如果不对放化疗方案进行规范，个体化治疗的研究将举步维艰。
二、完善术后随访制度
结直肠癌治疗的观察终点主要是复发与死亡。把临床基本数据、血液标本检测结果、病理标本检查及分析结果等与观察终点结合起来，才能组成个体化治疗研究的基本元素。所有的研究都需要数据，全面而准确地收集有关数据，是研究最基本的要求。建立规范的临床资料数据库、肿瘤组织标本库和基因文库，才能为结直肠肿瘤的组织学分型、细胞分型、基因分型和基因突变的检测及研究打下基础，为术后的个体化治疗和预后预测模型的建立提供有力的支持，满足对结直肠肿瘤基础及临床研究的需求。组织库等可用于建立基于肿瘤标本的候选新药靶标分子筛选体系.组织芯片技术的建立及候选药物靶标的评估、生物标志物高通量检测技术的建立及新药的个体化用药等。
只有通过随访才能够获得患者复发或死亡的信息。结直肠癌的随访检查手段一般包括肛门指检、乙状结肠镜、粪便潜血试验、癌胚抗原（CEA）、CT以及MRI。在检查时，患者可有或无明显症状。大部分直肠癌局部复发位于肠腔以外，此时肛门指检、内镜和粪便潜血等检查意义不大。大多数的局部复发出现在术后2年内，以术后6-12个月为复发高峰期。极少数出现在手术5年以后。更重要的是，由于发现早晚不一，患者的局部复发程度和范围也有较大差异。有人建议，在直肠癌术后至少密切随访2年。Renehan等进行的一项Meta分析显示，强化随访可以将复发的诊断明显提早8.5个月，使直肠癌患者的病死率降低9～13。但是，至于采用哪种随访手段效果最好，目前仍未明确。
三、加速分子标记物的研究
分子标记物的研究过程大致可以分为：（1）分子标记物的发现；（2）临床相关性研究；（3）临床前瞻性验证；（4）临床应用。在研究的各个环节，特别是临床评估阶段有很多讲究的地方。例如在临床相关性研究方面.由于既往的研究已经发现了大量的分子标记物（基因水平、RNA水平和蛋白水平），因此，对这些分子标记物逐一进行临床关联研究会耗费大量的人力、物力。因此，在研究初期，可以通过大量阅读文献，根据期刊的影响因子、文章的引用频次等初步筛选出临床相关性较强的分子标记物进一步进行临床相关性研究及临床验证。
随着实验技术的发展，目前高通量分析已广泛应用于肿瘤的研究。全基因组关联分析（Genome-wide Association）、单核苷酸多态性（SNP）等技术的成本越来越低。事实上，这些研究最终产生的实际临床经济学效益也将远远大于这些研究的成本。相应的统计学理论和统计软件也应运而生，用于处理这些实验技术所产生的巨大信息量，分析其与肿瘤患者预后的相关性，并作出化疗有效性及预后的判断。在临床试验中，前瞻性地验证实验结果难度相当大，这方面已有了一些指南的帮助。
在结直肠癌疗效预测方面，尤其是Ⅱ结肠癌中证据较为充分的一个分子标记物是微卫星不稳定（MSI）。DNA微卫星是短核苷酸的重复序列，在人类基因组中含量丰富。微卫星不正常的缩短或延长会导致MSI，从而引起癌变，这常常是由于错配修复基因（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的功能缺陷而导致。错配修复基因的缺陷见于80的Lynch综合征，也有15-20的散发性结肠癌患者有此突变。正常情况下，错配修复系统可以识别DNA与5-FU结合而产生的复合物，从而激活细胞凋亡的级联放大，缺陷的错配修复则失去这一功能从而产生MSI。在PETACC-3研究中已经对MSI有了较为具有说服力的研究数据：微卫星高度不稳定（MSI-H）的Ⅱ期和Ⅲ结肠癌患者，其无病生存率及总体生存率较微卫星稳定（MSS）及微卫星低度不稳定（MSI-L）为好。这种预后的差距在Ⅱ期结肠癌中尤其明显。总的来说，临床上MSI的患者常常分期较早、预后较好，多见于右半结肠，对5-FU化疗反应较差。
另一个已在临床上广泛使用的分子标记物是K-ras基因状态。目前，NCCN指南以及我国卫生部颁发的《结直肠癌诊疗规范（2010版）》]均已推荐，在应用西妥昔单抗（cetuximab）治疗前应常规检测K - ras基因状态，单- K-ras基因检测可剔除约40对该药无效的K-ras基因突变的患者。K-ras基因检测费在1000元以内，而靶向药物的花费接近10万元。然而，在很多医院还没开展此项基因测定，有时候仅凭患者经济状况作决定，最终导致过度治疗或无效治疗，严重浪费医疗资源。B-raf基因检测也逐渐被列入常规检测项目。
除了这些单一的分子标记物以外，Oncotype DX Colon Cancer Assay以及ColoPrint Assay是两个分子标记物的组合，分别包含了12个和18个基因的检测。前者已在1436例Ⅱ期结肠癌患者的样本中得到验证，用12个基因检测后计算出来的预测复发风险系数与预后显著相关，复发系数低的复发率为9～1 1，复发系数高的达到了25～27。但这些所谓的组合或模型，均未经过前瞻性的临床验证.而且只是用于预测复发，并未用于直接预测化疗的有效性。
其他的如AKT、JNK、MET、IGF1R、MAPK、Notch和血循环肿瘤细胞（circulating tumor cells）等尚在研究当中；APC、PIK3CA、SMAD4以及TP53等与染色体不稳定（CIN）有关，其与结直肠癌预后的相关性也在研究当中。
四、未来展望
个体化治疗是结直肠癌诊治发展的必然方向。毫无疑问，完美的个体化治疗任重道远。在全球范围内合作才能更好地整合数据资源，因此，个体化治疗的研究最根本的是数据的准确性和精确性以及组织标本的完整性和可靠性。初筛分子标记物或将之组合形成组套检查方法并在临床进行验证.最终得到有意义的分子标记物，这个任务相当艰巨。但是，我们已经进入了结直肠癌个体化治疗的时代，也许个体化治疗前行之路崎岖不平，但最终我们会在认清每例肿瘤独特性的基础上，给予最佳的个体化治疗，达到医疗资源的合理整合及患者疗效的最大化。
