抗糖尿病化学药物
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发布时间：2024-09-17 02:04
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时间：2024-09-29 14:54
抗糖尿病化学药物
抗糖尿病化学药物按作用机理分类，主要有：
1、胰岛素及其类似物。
2、磺酰脲类（格列苯脲（优降糖）、格列齐特（达美康）、格列吡嗪（瑞易宁）、格列喹酮（糖适平）、格列美脲（亚莫利））。
3、双胍类。
4、α-葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹（阿卡波糖）；卡博平（阿卡波糖）；倍欣（伏格列波糖）；奥恬苹（米格列醇，））。
5、噻唑烷二酮衍生物（吡格列酮（艾汀片）、马来酸罗格列酮（文迪雅））。
6、促胰岛素分泌剂（瑞格列奈（诺和龙、普瑞丁）、（2）那格列奈（唐力、唐瑞）、（3）米格列奈）。
7、中成药七大类品种。
1、噻唑烷二酮类药物（胰岛素增敏剂）
噻唑烷二酮类（TZDs） 是治疗Ⅱ型糖尿病的一类新药。该类药物与体内受体结合后激活，从而改善Ⅱ型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，与此同时，这一类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护方面也显示了作用。
最先开发成功的噻唑烷二酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反应及肝毒性的影响下，这些药物逐渐被淘汰或撤市。目前临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮。
噻唑烷二酮类药物的特点是能明显增强机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，实现对血糖的长期控制，以此降低糖尿病并发症发生的危险。由于其同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力。在这一巨大的应用前景的影响下，国外对噻唑烷二酮系列药物的研究与开发远未停止，正待上市的药物有英国葛兰素史克公司研制的法格列酮（Farglitazar）和日本武田制药研制的达格列酮（Darglitazoan）。
噻唑烷二酮类药物是一个稳定增长的大类，2003年占抗糖尿病药物市场的比重为
3、53％，2004年为
4、08％，2005年增长到
4、52％。
国产罗格列酮对原研药攻势甚猛
罗格列酮是葛兰素史克公司开发上市的品种， 1999年5月25日经FDA审核后在美国上市，商品名为“Avandia”、“安糖健”。2000年，葛兰素史克（天津）已将罗格列酮引入我国上市，商品名为“文迪雅”。
罗格列酮在全球上市后，销售额平稳上升，随后，市场上又陆续开发出罗格列酮/二甲双胍复合制剂（Avandamet）、罗格列酮/格列美脲复合制剂（Avandaryl）。
2006年，葛兰素史克的罗格列酮/二甲双胍复方制剂已获得SFDA批准在我国上市，商品名为“文达敏”。复合制剂的推出减少了单药的剂量、降低了成本和价格，更重要的是使作用机制不同的药物发挥了协同和互补效果。2005年，罗格列酮及其复方制剂的销售额已达到了
24、19亿美元，成为抗糖尿病药物之首，2006年同比增长了27％，已超过了30亿美元。
2005年贵州圣济堂制药有限公司的片剂“圣敏”、江苏黄河药业股份的胶囊“奥洛华”也获准生产上市，形成了原研药与国产药1:6的市场格局。
国产吡格列酮统领国内市场
吡格列酮是日本武田/礼来开发的品种，1999年7月15日获FDA审批后在美国上市，商品名为“Actos”。在2005年全球性市场销售额
22、97亿美元中，武田公司占据了79％的份额，礼来公司的份额仅为21％。2005年，日本武田的原研药在我国获得注册，以商品名“艾可拓”上市。
供国内样本医院用药的吡格列酮生产厂商有12家，其中，排名前5位的北京太洋药业的“艾汀”、江苏恒瑞医药的“瑞彤”、杭州中美华东制药的“卡司平”、天津武田药品的“艾可拓”、四川宝光药业的“贝唐宁”占据了
98、27％的份额，而浙江康恩贝制药、上海凯宝药业、山东淄博新达制药等7家的产品仅占
1、73％，尽管尚处于起步阶段，但也呈现快速增长态势。
目前临床上常用的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮和吡格列酮两大类。临床上作为胰岛素增敏剂，增加机体对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗。
罗格列酮类的有：文迪雅（马来酸罗格列酮），每片2毫克、4毫克（葛兰素史克）；太罗（罗格列酮钠），每片4毫克（太极药业）；爱能（罗格列酮），每片4毫克（成都恒瑞）；维戈洛（盐酸罗格列酮），每片4毫克（上海三维）。
吡格列酮类的有：艾汀（盐酸吡格列酮），每片15毫克（太洋药业）；卡司平（盐酸吡格列酮），每片15毫克（中美华东）；瑞彤（盐酸吡格列酮），每片15毫克（成都恒瑞）。
以上药物均为医保药物。
噻唑烷二酮类药物可直接降低胰岛素抵抗，显着改善β细胞功能，实现血糖的长期控制，以此减低糖尿病并发症发生的危险，同时具有良好的耐受性与安全性，因此具有延缓糖尿病进展的潜力和巨大的应用前景。
噻唑烷二酮类药物的起效时间较其他降血糖药为慢。其起效需要一定的时间，并非短期内就能达到最理想的疗效。一般需数周乃至数月才能达到最大作用效果。所以，应用噻唑烷二酮类药物治疗时，还必须达到足够的疗程。只有在足量以及足够疗程的情况下，才能更好地保护β细胞功能，减少心血管危险因素，延缓病情进展。
噻唑烷二酮类药物因其减轻胰岛素抵抗，同时改善并保护β细胞功能，改善糖、脂代谢，因而具有减少心血管危险因素及延缓疾病进程的作用。因此，在临床诊疗中，对于肥胖或超重的2型糖尿病患者，以及不肥胖但伴有代谢综合征的2型糖尿病患者，应优先并尽早给予噻唑烷二酮类药物。早期使用噻唑烷二酮类药物，决不仅仅意味着血糖、糖化血红蛋白水平和血脂水平的下降和达标，更重要的潜在益处在于对β细胞功能的保护和改善，进而延缓糖尿病患者病情进展，改善诸多心血管危险因素，预防慢性并发症及心血管事件的发生及发展，提高患者生存质量，减少患者的致残率和致死率。
哪些人适应噻唑烷二酮类药物？
（1） 2型糖尿病患者。
（2） 通过饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者。
（3） 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者。
（4）单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。
噻唑烷二酮类药物有哪些副作用？使用中有哪些注意事项？
噻唑烷二酮类药物的副作用主要有：肝功能异常，水肿，体重增加，轻中度的贫血。与二甲双胍合用时贫血的发生率高于单用本品或与磺脲类药物合用。
服用噻唑烷二酮类药物需注意以下事项：
（1） 噻唑烷二酮类药物的作用机制决定其仅在胰岛素存在的前提下才可发挥作用，故不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
（2） 使用噻唑烷二酮类药物前必须常规检测肝功，对有肝病或肝功能损害者不宜使用。
（3） 所有服用噻唑烷二酮类药物者必须定期监测肝功能，最初一年每2个月复查肝功，以后定期检查。
（4） 噻唑烷二酮类药物与其他口服降糖药或胰岛素联合应用时，有发生低血糖的可能，可根据患者的实际血糖情况酌情调整合用药物的剂量。本药与胰岛素联合应用时，可减少胰岛素的用量。
（5） 有肾功能损害患者单用本药无需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
（6） 老年患者服用本药时无需因年龄而调整使用剂量。
（7） 对合并多囊卵巢综合征的患者，使用本品治疗后，有潜在的受孕可能。
（8）
1、2级心力衰竭患者慎用本品。
噻唑烷二酮类药物有哪些禁忌证？
（1） 已知对本品或其中成分过敏者禁用。
（2） 糖尿病酮症酸中毒患者禁用。
（3） 不宜用于l型糖尿病患者。
（4） 水肿患者应慎用本类药物。
（5） 不适用于
3、4级心功能障碍患者。噻唑烷二酮类化合物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。
（6） 有活动性肝脏疾病或血清丙氨酸氨基转移酶高于正常上限
2、5～3倍者禁用。
（7） 不推荐18岁以下患者服用本品。
（8） 妊娠和哺乳妇女应避免服用。
噻唑烷二酮类药物是否可以与其他降糖药联合应用？
噻唑烷二酮类药物可与其他作用机制的口服降糖药或胰岛素联合应用，通过机制互补起到更佳的降糖效果。噻唑烷二酮类药物与磺脲类、格列奈类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂类药物及各种类型的胰岛素均可合用，但治疗中需根据患者的实际血糖情况酌情调整合用药物的剂量。与胰岛素联合应用时，可逐步减少胰岛素的用量。
2、α-葡萄糖苷酶抑制剂
什么是α-葡萄糖苷酶抑制剂？
α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药物。α-葡萄糖苷酶抑制剂是比较成熟的治疗糖尿病药物，已广泛应用于临床。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂不刺激β细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平，说明可增加胰岛素的敏感性。
常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂有哪些？
目前已进入市场并在临床上常用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药主要有：拜唐苹（阿卡波糖），每片50毫克（德国拜耳）；卡博平（阿卡波糖），每片50毫克（中美华东）；倍欣（伏格列波糖），每片
0、2毫克（天津武田）；奥恬苹（米格列醇，miglitol），每片50毫克（四川维奥）。以上药物中拜唐苹及卡博平为医保药物，倍欣与奥恬苹尚未进入医保目录。
α-葡萄糖苷酶抑制剂有哪些特点？
（1）抑制小肠上皮细胞表面的α-糖苷酶。
（2）延缓碳水化合物的吸收。
（3）不抑制蛋白质和脂肪的吸收。
（4）一般不引起营养吸收障碍。
（5）药物与酶的结合时间大约是4～6小时，此后酶的活性又可恢复。
（6）几乎没有对肝肾的副作用和蓄积作用。
（7）主要降低餐后血糖。
使用α-葡萄糖苷酶抑制剂有哪些益处？
服用α-葡萄糖苷酶有如下好处：
可显着降低糖耐量受损者发生2型糖尿病的危险。餐后血糖升高是糖耐量受损（IGT）阶段糖代谢紊乱的主要标志，餐后高血糖的葡萄糖毒性可加重胰岛素抵抗及胰岛素分泌缺陷，当胰岛β细胞功能仅剩约50％时，出现空腹血糖升高，糖耐量受损者发展为2型糖尿病。因此，控制餐后高血糖是阻止糖耐量受损者发展为2型糖尿病的重要手段。
可显着降低糖尿病患者发生大血管病变的危险。餐后高血糖可引起血管收缩和通透性增加、血管内皮细胞粘附性增加，造成血管损害，是糖尿病引发动脉粥样硬化等大血管病变的发病基础。因此，控制餐后高血糖可显着降低患者发生大血管病变的危险。
可显着降低患者发生心血管并发症和死亡的危险。大量流行病学研究和临床试验证实，餐后高血糖是心血管并发症和死亡的高危因素。
还可降低餐后胰岛素水平，可增加胰岛素的敏感性。
哪些人适用α-葡萄糖苷酶抑制剂？
（1） 2型糖尿病患者。
（2） 通过饮食和运动治疗控制不佳的2型糖尿病患者。
（3） 单用二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者。
（4） 单用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者。
（5） 1型糖尿病患者，可配合胰岛素治疗，能减少胰岛素用量，并可稳定血糖。
有哪些副作用？
胃肠道反应：腹胀、腹痛、腹泻、胃肠痉挛性疼痛、顽固性便秘等。其他尚有肠鸣、恶心、呕吐、食欲减退等。长期应用或减少剂量可缓解。
乏力、头痛、眩晕、皮肤瘙痒或皮疹等较少见。
合用其他降糖药，如胰岛素、磺脲类或二甲双胍类药物时有发生低血糖的可能。
使用中有哪些注意事项？
（1） 不能作为l型糖尿病患者的主要治疗药。
（2） 使用α-葡萄糖苷酶抑制剂前应常规检测肝肾功能，对有肝肾功能损害者不宜使用。
（3） 合用其他降糖药时应注意观察低血糖的发生。可根据患者的血糖情况酌情调整合用药物的剂量。本药与胰岛素联合应用时，可减少胰岛素的用量。
（4） α-葡萄糖苷酶抑制剂与其他口服降糖药或胰岛素联合应用时，如发生低血糖，应静注或口服葡萄糖治疗。服用蔗糖或一般甜食无效。
（5） 应与第一口饭同服。
有哪些禁忌证？
（1） 肠道炎症、慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者、部分肠梗阻或有肠梗阻倾向者、结肠溃疡者、可因肠道充气而加重病情者如疝气等，皆禁用本品。
（2） 有肝功能异常者不用。
（3） 有肾功能损害者，血肌酐超过
176、8微摩尔/升时不用。
（4） 有严重造血系统功能障碍者不用。
（5） 有感染发热者不用。
（6） 孕妇、哺乳期妇女不用。
（7） 18岁以下儿童不宜用。
（8） 有恶性肿瘤者不宜用。
（9） 过度嗜好烟酒者不宜用。
（10） 正在用泻药或止泻药者 不宜用。
（11） 服用助消化药的酶制剂，如淀粉酶、胰酶时，不宜用本品。
是否可与其他降糖药联合应用？
α-葡萄糖苷酶抑制剂可与其他作用机制的口服降糖药或胰岛素联合应用，通过机制互补起到更佳的降糖效果。α-葡萄糖苷酶抑制剂与磺脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类药物及各种类型的胰岛素均可合用，但治疗中需根据患者的血糖情况酌情调整合用药物的剂量。与胰岛素联合应用时，可逐步减少胰岛素的用量。
特别提醒：临床上常用的五大类口服降糖药（二甲双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂及格列奈类）均为处方药，糖尿病患者应在临床医师的处方指导下服用，不宜自行择药。
3、非磺脲类促胰岛素分泌剂（NSUR）
格列奈类是非磺脲类的胰岛素促分泌剂，均为2000年后在国内上市的口服降糖药物。作用机理：与胰岛β细胞特异受体结合，提高胰岛细胞膜上ATP的敏感性。钾通道关闭，抑制钾依赖的钙通道开放，使细胞外钙进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌，不影响细胞内的胰岛素生物合成。该类药物可刺激胰岛素分泌，降低Ⅱ型糖尿病患者的糖化血红蛋白（Hb Alc）和餐后血糖（PBG），与二甲双胍、噻唑烷二酮类药联合应用，可以减轻β-细胞负荷，延迟胰岛细胞的生存，对孤立性餐后高血糖者（IPH）、胰岛素分泌第一时相障碍者和饮食不规律者疗效显着。
2、适应症
（1）饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病患者。
（2）瑞格列奈片可与二甲双胍合用，二者合用对控制血糖有协同作用。
（3）轻中度肝肾功能损害的Ⅱ型糖尿病患者，老年糖尿病患者。
（4）血糖水平FPG9mmol/L （160mg/dl）患者的联合治疗。
（5）新诊断的高血糖FPG9mmol/L （160mg/dl），未服用过其他降糖药的患者。
（6）二甲双胍不能耐受的患者。
3、药物简介
（1） 瑞格列奈Repaglinide（诺和龙、普瑞丁）
特 点：为苯甲酸衍生物，具有吸收快，起效快的特点。其刺激胰岛素分泌的机理与磺脲类相似，可明显提高血浆胰岛素水平，降低糖化血红蛋白水平，该药通过关闭依赖ATP的钾通道，促使胰岛细胞内已合成的胰岛素很快的释放出来，恢复正常餐后胰岛素分泌模式，属餐时血糖调节剂，不会发生两餐间低血糖现象。口服后30分起效，1小时内达峰值，4-6小时内被清除。血浆半衰期约为1小时，快进快出。有效地模拟生理性胰岛素分泌，即可降低空腹血糖（FBG），又可降低餐后血糖，无需餐前半小时服用。其代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分（小于8％）自尿排出。粪便中的原形药物少于1％。
规 格：
0、5mg/片
剂 量：
0、5-4mg，最大剂量16mg/日。应谨慎调整剂量，如需要可每周或每两周作调整。
服用方法：服药时间可掌握在餐前0-30分钟内，因口服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药。
副 作 用：①低血糖：这些反应通常比较轻微，通过给予碳水化合物较容易纠正。
②视觉异常：已知血糖水平的改变可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。只有极少数病例报告瑞格列奈片治疗开始时发生上述的视觉异常，但在临床试验中没有因此而停用瑞格列奈片的病例。
③胃肠道：临床试验中有报告发生胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。同其他口服降血糖药物相比，这些症状出现的频率以及严重程度均无差别。
④肝酶系统：个别病例报告用瑞格列奈片治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的病人极少。
⑤过敏反应：可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。
注意事项：①尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍慎用。
②不进餐服药可致低血糖，与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。
③肝功能不全的患者慎用。
④在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现显着高血糖。
⑤瑞格列奈片未在75岁以上的患者中进行过研究。故75岁以上的患者不宜使用。
（2）那格列奈Nateglinide（唐力、唐瑞）
特 点：为苯丙氨酸衍生物，能有效增加第一时相胰岛素分泌，从而降低进餐血糖高峰，但不导致第二时相胰岛素的分泌。因此，低血糖发生机率少，并且有保护胰岛β细胞的作用。血糖依赖型胰岛素促泌作用，在血糖水平较低时，使胰岛素分泌减弱。对β细胞具有“快开快闭”的作用，起效快，作用消失快的特点。服药后起效时间为15分，最大血药浓度为1-2小时，持续时间为4-6小时。与二甲双胍或格列酮类药物合用，血糖控制更佳。
规 格：60mg、120mg、180mg三种片剂
剂 量：30-240 mg/日，最大剂量不应超过360 mg/日。根据定期的Hb Alc检测结果调整，Hb Alc65岁，严重高血压，明显的视网膜病，进食过少的患者。
[不良反应]
双胍类降糖药的不良反应是胃肠道反应，表现为食欲不振、腹泻、口中有金属味或疲倦、体重减轻等。如果肠道反应较重，可改在餐前或餐后服用。
[注意事项]
1、从小剂量开始，根据血糖调整用药剂量，必要时可与磺脲类降糖药联合用药。
2、进餐时或进餐后服用，以减少胃肠反应。
3、定期检查肝、肾功能及有无贫血。
4、与磺脲类联合使用可增强降血糖作用。
5、如出现禁忌症情况，应立即停药。
6、单独使用双胍类一般不会引起低血糖反应，与磺脲类或胰岛素合用时可发生。
[合理使用]
服用时间：为减轻双胍类药物的胃肠副作用，一般建议餐后服用。
[毒副作用]
双胍类降糖药的主要副作用包括：
（1）乳酸性酸中毒：双胍类降糖药，尤其是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳权的升成量有所增加。老年人，或者年龄虽然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病病人，由于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒，这类病人如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增多；
（2）消化道反应：表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等，降糖灵引起胃肠道症状的可能性化二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重；
（3）肝、肾损害：对于肝功能不正常。转氨酶升高的糖尿病病人，或是对肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等废物堆积、升高的病人，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险，最好不用；
（4）加重酮症酸中毒：降糖灵能促进酮体的生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病病人不宜用之。
