慢性病毒性肝炎干扰素抗病毒治疗临床应用现状是什么?
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发布时间：2024-08-14 17:47
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时间：2024-08-24 04:31
干扰素的发现已有50年历史，随着临床医学研究的发展，目前其被广泛应用于抗肿瘤和抗病毒治疗。在抗病毒治疗中，尤其是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的干扰素抗病毒治疗，近些年取得了长足的进展。干扰素为人体内自然存在的生物分子，具有免疫调节和直接抗病毒活性的双层效应，在抗病毒效应中，由于不同病毒的生物特性不同，而对不同病毒体现出不同的抗病毒效应能力。
干扰素生物效应的发挥，首先与细胞表面的受体相结合，通过一系列信号传导分子，而发挥其抗病毒和免疫调节作用。在抗病毒作用中，干扰素与受体结合后可诱导蛋白激酶、2’,5’寡核腺苷合成酶和MxA等具有讲解病毒核酸和抑制病毒复制等分子的表达，从而抑制细胞内病毒的复制。具有较强抗病毒活性的干扰素有干扰素a，细胞表面的干扰素a受体有a1和a2。干扰素a1与受体的结合能力较低，只有与a2相伴随时才能提高其结合能力，因此临床上干扰素a1的抗病毒效果常不如干扰素a2。由于干扰素诱导的抗病病毒蛋白对病毒复制的抑制多发生在胞浆，而对细胞核内复制机制的病毒难于发挥直接的抗病毒效应，因此，干扰素对丙型肝炎病毒的抗病毒作用要高于对乙型肝炎病毒的抗病毒作用。在抗病毒治疗中，特别是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的干扰素抗病毒治疗，近些年取得了长足的进展。
1、干扰素的慢性乙型肝炎抗病毒治疗。
慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，目前有多种药物的选择。核苷(酸)类似物虽然使用方便，且在一定时期内能较好的抑制HBV的复制，从而抑制慢性乙型肝炎病情的进展，但由于其HbeAg血清转换率低，短期治疗停药后常导致病毒复制的复发，长时间应用可产生病毒耐药变异等缺陷，因此，干扰素仍为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的选择有一定优势的药物，特别是PEG-IFN由于仅需1周注射一次，且疗效高于标准干扰素，欧美等国家将其列于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。
由于慢性乙型肝炎的抗病治疗，不论是核苷类似物还是干扰素都依赖于宿主对HBV的特异性免疫应答，因此，患者的选择显得非常重要，对病毒载量低、年轻、高血清ALT水平或肝脏组织炎症明显者尤其应选择干扰素治疗。由于慢性乙型肝炎存在HbeAg阳性和HbeAg阴性两种类型，而其在对干扰素抗病毒治疗的应答存在一定的差异，因此，应当根据患者的HbeAg情况给以不同的对待。对HbeAg患者，虽然在大多数临床试验中的疗程为6~12个月，因此常常使人认为，干扰素的疗程就是6~12个月，其实这是不全面的。对HbeAg阳性慢性乙型肝炎的的治疗应当是达到一定的目的，及治疗终点。在治疗有效的情况下，初级目标是HBV DNA的下降和达到检测线以下的水平，进一步的目标则是获得HbeAg的消失和抗Hbe的阳转，最高级目标是获得HbsAg的消失。随着这三个目标的获得，患者可获得更加显著和长期的疗效，甚至达到临床治愈。因此临床治疗应当逐步最求更高级的目标，当患者只有HBV DNA下降或“阴转”而结束治疗，常常导致复发，因此有效的治疗至少为HbeAg的消失和血清学转换，因为一旦发生HbeAg血清学转换，80~90以上患者的疗效能维持4~8年以上，治疗1年有5~10，5年后有25的患者发生HbsAg消失,而一旦发生HbsAg消失，患者则可获得临床治愈。Bortolotti对慢性HBV感染并发生HbeAg血清学转换的85例患者进行了长达30年的观察，发现发生HbeAg血清学转换后的6个月，84例为非活动状态，1例发生HbeAg慢性乙型肝炎；30年后13例出现HbsAg消失，68例认为非活动状态，仅4例发生HbeAg阴性的慢性乙型肝炎，无1例发生肝硬化、肝癌和死亡者。Yang HI等对台湾11 893例男性患者进行长达9年的观察，HbeAg/HbsAg阳性患者的肝细胞癌累积发生率非常显著高于HbeAg阴性和HbsAg阴性者（RR=60、2）。在HbeAg阳性的慢性乙型肝炎抗病毒治疗中，只有HbeAg和HbsAg的清除可以反映病毒感染肝细胞的清楚程度，当治疗未达到HbeAg消失和血清学转换时，常导致病毒复发，核苷类似物治疗如此，干扰素治疗也如此，因此，干扰素治疗为了获得长久疗效，至少应当获得HbeAg血清学转换，而HbsAg的消失或血清学转换也必须获得HbeAg的血清学转换。派罗欣Ⅲ期临床试验研究表明，在HbeAg血清学转换后再延长治疗6个月，有17~20获得HbsAg血清学转换。HbeAg阳性慢性乙型肝炎的治疗，应当以是否达到治疗目的来考虑是否结束治疗，根据治疗过程中HBV DNA、HbeAg和HbsAg含量或滴度的变化逐步达到HbeAg和HbsAg的血清学转换。虽然干扰素治疗并不能使每位患者获得HbeAg血清学转换，但随着治疗时间的延长，获得HbeAg血清学转换的几率增加，虽然有个别研究显示联合核酸类似物或采取与核苷类似物的序贯治疗有可能提高疗效，但尚需进行大型而严格的临床实验证实。
而HbeAg阴性慢性乙型肝炎的干扰素治疗与HbeAg阳性患者不同，由于HbeAg阴性慢性乙型肝炎治疗不存在HbeAg的血清学转换者一指标，只有HBV DNA可作为疗效的主要评价指标。HbeAg阴性肝炎的特点是，就整体人群，肝脏组织所处的阶段比HbeAg阳性后，即组织学变化严重，干扰素治疗比HbeAg阳性肝炎更容易获得HBV DNA转阴，但复发率高，普通干扰素治疗6~12各月，仅有27维持生化应答，不到25的患者得到持久应答,要达到较持久应答应当将疗程延长至2年，派罗欣治疗1年，达到HBV DNA应答者80可维持3年以上。对于HbeAg阴性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，虽然比HbeAg阳性慢性乙型肝炎肝炎容易复发，但仍有部分患者经过一段时间的治疗可获得HbsAg的消失和血清学转换，是否或在多长疗程能获得HbsAg的消失和血清学转换，也应当根据治疗过程中HbsAg含量的变化而确定，对治疗过程中，HbsAg含量逐步下降者应当延长疗程，以达到HbsAg的消失和血清学转换，达到慢性乙型肝炎治疗最高目标。
2、干扰素在慢性丙型肝炎治疗中的应用。
慢性丙型肝炎治疗的目标获得持续病毒应答。干扰素在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗与抗慢性乙肝病毒不同，因为HCV在胞浆内复制，干扰素诱导的细胞内抗病毒蛋白机制病毒复制的作用要强于乙型肝炎病毒，但病毒的清除仍依赖于细胞病毒复制的抑制和特异性免疫对病毒感染细胞的清除。只有细胞内抗病毒作用而细胞免疫功能不足，则与核苷类似物治疗慢性乙型肝炎相似，停药后复发，而只有细胞免疫应答没有细胞内病毒复制的抑制，复制的病毒可以重新感染其他细胞，则使病毒感染细胞很难清除，因此，在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗中，干扰素在无禁忌的情况下必须联合利巴韦林，因为利巴韦林可以增强细胞免疫，在治疗中通过降低复发率而提高持续病毒应答（慢性丙型肝炎治疗的最主要目标）。在慢性丙型肝炎的抗病毒治疗治疗中，PEG-IFN 联合利巴韦林是当前的标准治疗方法，虽然影响疗效的因素有很多，但最主要的因素在病毒方面是病毒基因型，药物方面是药物的种类和剂量，治疗方法方面为联合用药和疗程。
不同版本的指南均指出，对基因1型患者应当联合治疗48周，而对基因2/3型治疗24周。但更应当根据患者的治疗中的病毒应答情况给予个性化的治疗。首先是药物剂量的个性化，应用pegintron者，剂量为1、5mg/kg，每周注射1次；应用派罗欣者，特别是高体重者，需每周注射180mg。利巴韦林则需保证足量（10、6mg/kg/d）,不论是干扰素还是利巴韦林，除非有明显的证据表明需要降低剂量，所有患者都应该治疗初期使用足量。多数研究表明，治疗前12周的干扰素和利巴韦林剂量可显著影响疗效。在治疗的12周后，药物剂量的大幅度降低也影响疗效，因此，应当尽量维持足量或有效剂量。除剂量外，治疗过程中及时监测病毒的应答情况是指导下一步治疗最为关键的指标。有研究显示，在PEG-IFN联合利巴韦林治疗，基因1型治疗4周获得快速应答者，治疗48周则90可获得持续病毒应答，而治疗12周才获得完全应答者，48周疗程的持续病毒应答率则将为60~70，治疗24周病毒载量才达到检测线以下者，48周疗程的持续病毒应答率仅45。而治疗4周病毒含量无下降或治疗12周下降幅度低于2 log者，即使完成疗程也很难获得持续应答。无论患者何时获得病毒应答，为了尽量降低复发率，最大限度的提高持续应答率，一定要保证足够的疗程。对基因2/3型，虽有研究有RVR者可将疗程缩短至16周，甚至12周，但对治疗前高HCV RNA载量者，短于24周疗程常导致复发。对于基因1/4型患者，除获得快速病毒应答或完全早期应答者可按常规疗程外，对部分或称为缓慢应答者，则应当在治疗的24周检测HCV RNA载量，对24周获得病毒应答者应将疗程延长至72周。有研究者提出，疗程应当在首次获得病毒应答后再持续治疗44周。虽然众多的临床试验表明，即使PEG-IFN联合利巴韦林治疗，持续病毒应答率，特别是基因1型患者的持续病毒应答率多数低于60，但这些临床试验绝对多数是在不改变治疗方案的基础上获得的数据，为了获得最大疗效则临床必须根据患者的具体具体情况进行个体化治疗。
虽然在指南中指出，对于无早期应答者应当停止治疗，更合理的理解应当是停止当是所用的方法，既干扰素的种类和剂量，利巴韦林的剂量。如果改变了治疗方法，则常常也可以获得病毒应答。对标准(普通)干扰素联合利巴韦林治疗无效者，可改用PEG-IFN和增加利巴韦林用量；对PEG-IFN联合利巴韦林治疗无效者，则可加大PEG-IFN的剂量和利巴韦林的剂量。
由于慢性丙型肝炎抗病毒治疗持续病毒应答是建立的有效剂量和足够疗程的基础上，而干扰素和利巴韦林本身有诸多的副作用，有时使人难以维持剂量和疗程，因此患者的顺应性往往是影响疗效的重要可变因素之一。对治疗剂量而副作用明显者，首先应当针对副作用进行治疗，而不是通过降低剂量来减轻副作用，过度降低剂量常常导致治疗失败。
总之，慢性丙型肝炎的抗病毒治疗仍以IFN联合利巴韦林为治疗基础，虽然有研究者对干扰素联合利巴韦林治疗无效者加用金钢烷铵进行联合治疗，或现在正在进行临床试验阶段的各种蛋白酶抑制剂，要想获得持续病毒应答，则必须建立在干扰素联合利巴韦林治疗所建立的HCV特异性细胞免疫的基础上，干扰素联合利巴韦林的治疗是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的基石。
