靶向TAM的肿瘤纳米免疫疗法
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发布时间：2024-09-26 03:32
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时间：2024-10-04 11:40
纳米技术领域在肿瘤免疫治疗中受到广泛关注，其多学科性质涉及各种纳米材料，展现出在靶向给药、精确定位药物释放、表面功能化和生物活性方面的优势。基于纳米材料的靶向给药系统极大地改变了TAM相关免疫疗法的领域，促进治疗效果提升。
TAM在功能上具有异质性，分为M1和M2巨噬细胞。M1巨噬细胞在经典激活后优先分泌抗菌分子和促炎细胞因子，如ROS、NO和IL-6，是抵抗微生物感染的第一道防线，同时保持强大的抗原呈递能力，诱导Th1反应。相反，M2巨噬细胞在IL-4、IL-13、IL-10和CSF-1作用下经历选择性激活，优先分泌抗炎细胞因子，包括TGF-β、IL-10和蛋白酶等，M2巨噬细胞在限制免疫反应、诱导血管生成和组织修复中扮演关键角色。因此，M2样TAM与促肿瘤活性相关，而M1样TAM与抗肿瘤活性相关。
TAM通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。首先，它们直接参与T细胞抑制和凋亡，通过B7-1/CD80和B7-2/CD86与T细胞的CTLA-4结合，以及PD-L1和PD-L2的过表达，抑制T细胞功能。此外，TAMs通过表达HLA-E和HLA-G，以及产生IL-10和TGF-β1等抑制性细胞因子，共同抑制效应T细胞的活化、分化、增殖和功能。同时，这些细胞因子促进Treg的扩增，进一步抑制免疫反应。
TAM还通过产生趋化因子如CCL2、CCL5和免疫抑制代谢产物如犬尿氨酸和ROS间接抑制抗肿瘤免疫反应。它们也通过表达信号调节蛋白α（SIRPα）促进肿瘤免疫逃避，SIRPα是CD47的受体，CD47过表达在肿瘤细胞上，通过与SIRPα结合向巨噬细胞发出“不要吃我”的信号。
纳米技术在改善TAM靶向治疗中展现出巨大潜力，通过多种策略终止巨噬细胞募集、干扰TAM存活和将M2型TAM重新编程为M1型。阻断巨噬细胞募集、消耗TAM、以及精确调节M2型TAM向M1型转化的纳米技术方法已显示出协同作用，抑制肿瘤生长，延长存活时间。
清除TAM的策略涉及阻断巨噬细胞募集趋化因子、利用CSF-1R抑制剂的纳米颗粒消耗TAM，以及开发特异性清除TAM的纳米颗粒如CaZol@pMNPs。细胞膜表面的标记物如CD206也可用于靶向治疗，基于PS的纳米颗粒如MMP-2敏感纳米粒可特异性地清除TAM，增强CD8+T细胞的浸润，显著增强抗PD-L1治疗的免疫反应。
将M2型重新编程为M1型的策略利用TLR激动剂如R848，通过β-环糊精纳米粒（CDNP）封装并快速传递至TAM，有效改善M1表型驱动，抑制结直肠癌中的肿瘤生长，并增强抗PD-1的抗肿瘤免疫反应。通过负载TLR激动剂的纳米颗粒调节TME，实现特异性M2巨噬细胞向M1型复极，激活抗肿瘤免疫反应，显著减少肿瘤大小，延长动物存活时间。
总结而言，TAM作为驻留在TME中的固有免疫细胞，促进肿瘤发生发展，抑制抗肿瘤免疫。通过清除TAM、阻止其招募或激活其向M1型复极的药物，展现出巨大的临床应用潜力。纳米生物技术的最新进展提高了TAM靶向药物的稳定性和定位，降低了毒性，增强药物在组织中的分布和渗透性。然而，解决TAM异质性、巨噬细胞招募和极化状态的时间过程、靶点相似性导致的副作用和毒性以及TAM免疫环境复杂性等问题，对于产生协同作用并避免显著不良反应至关重要。设计具有更好靶向性的纳米颗粒将TAM作为克服实体瘤相关问题的有力武器，有望为癌症患者带来福音。
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时间：2024-10-04 11:46
纳米技术领域在肿瘤免疫治疗中受到广泛关注，其多学科性质涉及各种纳米材料，展现出在靶向给药、精确定位药物释放、表面功能化和生物活性方面的优势。基于纳米材料的靶向给药系统极大地改变了TAM相关免疫疗法的领域，促进治疗效果提升。
TAM在功能上具有异质性，分为M1和M2巨噬细胞。M1巨噬细胞在经典激活后优先分泌抗菌分子和促炎细胞因子，如ROS、NO和IL-6，是抵抗微生物感染的第一道防线，同时保持强大的抗原呈递能力，诱导Th1反应。相反，M2巨噬细胞在IL-4、IL-13、IL-10和CSF-1作用下经历选择性激活，优先分泌抗炎细胞因子，包括TGF-β、IL-10和蛋白酶等，M2巨噬细胞在限制免疫反应、诱导血管生成和组织修复中扮演关键角色。因此，M2样TAM与促肿瘤活性相关，而M1样TAM与抗肿瘤活性相关。
TAM通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应。首先，它们直接参与T细胞抑制和凋亡，通过B7-1/CD80和B7-2/CD86与T细胞的CTLA-4结合，以及PD-L1和PD-L2的过表达，抑制T细胞功能。此外，TAMs通过表达HLA-E和HLA-G，以及产生IL-10和TGF-β1等抑制性细胞因子，共同抑制效应T细胞的活化、分化、增殖和功能。同时，这些细胞因子促进Treg的扩增，进一步抑制免疫反应。
TAM还通过产生趋化因子如CCL2、CCL5和免疫抑制代谢产物如犬尿氨酸和ROS间接抑制抗肿瘤免疫反应。它们也通过表达信号调节蛋白α（SIRPα）促进肿瘤免疫逃避，SIRPα是CD47的受体，CD47过表达在肿瘤细胞上，通过与SIRPα结合向巨噬细胞发出“不要吃我”的信号。
纳米技术在改善TAM靶向治疗中展现出巨大潜力，通过多种策略终止巨噬细胞募集、干扰TAM存活和将M2型TAM重新编程为M1型。阻断巨噬细胞募集、消耗TAM、以及精确调节M2型TAM向M1型转化的纳米技术方法已显示出协同作用，抑制肿瘤生长，延长存活时间。
清除TAM的策略涉及阻断巨噬细胞募集趋化因子、利用CSF-1R抑制剂的纳米颗粒消耗TAM，以及开发特异性清除TAM的纳米颗粒如CaZol@pMNPs。细胞膜表面的标记物如CD206也可用于靶向治疗，基于PS的纳米颗粒如MMP-2敏感纳米粒可特异性地清除TAM，增强CD8+T细胞的浸润，显著增强抗PD-L1治疗的免疫反应。
将M2型重新编程为M1型的策略利用TLR激动剂如R848，通过β-环糊精纳米粒（CDNP）封装并快速传递至TAM，有效改善M1表型驱动，抑制结直肠癌中的肿瘤生长，并增强抗PD-1的抗肿瘤免疫反应。通过负载TLR激动剂的纳米颗粒调节TME，实现特异性M2巨噬细胞向M1型复极，激活抗肿瘤免疫反应，显著减少肿瘤大小，延长动物存活时间。
总结而言，TAM作为驻留在TME中的固有免疫细胞，促进肿瘤发生发展，抑制抗肿瘤免疫。通过清除TAM、阻止其招募或激活其向M1型复极的药物，展现出巨大的临床应用潜力。纳米生物技术的最新进展提高了TAM靶向药物的稳定性和定位，降低了毒性，增强药物在组织中的分布和渗透性。然而，解决TAM异质性、巨噬细胞招募和极化状态的时间过程、靶点相似性导致的副作用和毒性以及TAM免疫环境复杂性等问题，对于产生协同作用并避免显著不良反应至关重要。设计具有更好靶向性的纳米颗粒将TAM作为克服实体瘤相关问题的有力武器，有望为癌症患者带来福音。
