胃癌肝转移―五大举措长短不一
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发布时间：2024-11-28 02:09
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时间：2024-11-28 02:40
转移性结直肠癌一线、二线治疗失败后，三线治疗的策略选择同样困扰着许多临床医生。新药物、方案和技术改善了患者生存时间和生活质量。为此，本报特约国内消化道肿瘤领域着名专家，就上述领域最新进展进行解读，供读者参阅。
胃癌发病率在世界最常见恶性肿瘤中位居第四，每年新发病例约100万。在男性肿瘤死亡率的排名中居第2位，女性中居第4位。众所周知，局部控制的充分性是胃癌治疗的关键。原发性胃癌患者肝转移的发生率为4％～14％。目前，胃癌肝转移仍无法治愈，患者的5年生存率仅为10％。如何合理地单用或联合手术、放疗、化疗治疗胃癌肝转移是医生关注的焦点。本文就胃癌肝转移的治疗现状和最新进展进行综述。
手术治疗：适于可完整切除者 肝内复发率较高
胃癌发生肝转移时，往往伴有腹膜播散、淋巴结转移或肿瘤直接侵犯其他脏器，所以有关胃癌肝转移灶切除术的报道很少。与结直肠癌相比，绝大多数胃癌的肝转移往往提示疾病已广泛扩散。有报道显示，在所有的胃癌肝转移患者中，仅1/5的患者可选择性地行肝转移灶切除术。肝脏切除术后的生存率相对较差，2/3的患者可发生肝内复发。术后2年内如此高的复发率意味着可能在肝切除时即存在潜在的肝内转移灶。目前少有研究显示患者肝转移灶重复切除后预后较好。
胃癌肝转移手术治疗的主要预后因素包括原发性胃癌的分期、肝转移灶的数目和外科切缘。Ochiai 等认为肝脏转移灶切除术的适应证为：胃原发灶无浆膜面侵犯的同时性或异时性肝转移病灶，胃原发灶无血管和淋巴管播散的异时性肝转移病灶。Sakamoto 等建议单发和（或）肿瘤直径4 cm的肝转移灶可考虑行肝转移灶切除术。此外，同时性肝转移不是肝脏切除术的禁忌证。针对胃癌肝脏转移灶的手术切缘，一些学者认为应该避免阳性手术切缘；另一些医生则认为扩大的手术切缘并不代表临床预后较好。
Cheon等报道，肝脏转移灶根治性切除和姑息性切除术后，患者的生存率无显着差异。但若仔细的术前分期显示胃癌肝转移灶能完全切除，则对转移灶的手术切除就是合理的。因此，转移灶切除术应该是胃癌肝转移患者的一种治疗选择。
鉴于胃癌肝转移切除术后的肝内肿瘤复发率高达62％～79％，术后应定期随访残肝，密切观察肝脏内的二次复发和术后行辅助化疗是改善生存率的较好方法。对大多数肝脏内复发的转移灶，通常给予全身化疗而非二次手术切除。
全身化疗：S-1等新药的疗效值得探讨
许多新药如奥沙利铂、紫杉类、伊立替康以及S-1等，为晚期胃癌患者提供了更有效、更安全的治疗选择。Ⅱ期研究显示5-FU+亚叶酸钙（CF）与奥沙利铂联合化疗的有效率为38％～54％，总生存期为8～11个月，且安全性好。紫杉类药物治疗晚期胃癌的有效率为11％～24％。另有Ⅱ期研究显示，单药伊立替康治疗胃癌的有效率为20％。含伊立替康的各种化疗方案均显示了较好的缓解率。
S-1是一种氟脲嘧啶衍生物的口服抗癌药，与5-FU相比有以下优势：（1）能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；（2）明显减少药物毒性；（3）给药方便。在日本，S-1于1999年被批准用于治疗晚期胃癌。在日本，目前晚期胃癌的化疗中，80％以上的病例使用S-1，其有效率可达44.6％。Ⅱ期临床试验显示，S-1对胃癌肝转移的有效率为25％～31％。
最近，日本临床肿瘤学组进行的一项Ⅲ期临床试验（JCOG9912）显示，S-1单药的疗效不劣于5-FU单药；而伊立替康联合顺铂的疗效不优于5-FU单药。亚组分析显示，伊立替康联合顺铂可显着延长伴肝转移或淋巴结转移患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，SPIRITS研究显示，用于晚期胃癌的一线治疗，S-1联合顺铂的疗效优于S-1单药，两组的中位OS分别为13个月和11个月。因此，S-1联合顺铂已成为日本一线治疗晚期胃癌的标准方案之一。Imamura等报告的随机对照Ⅲ期临床试验（GC0301/TOP-002）显示，与S-1单药相比，S-1联合伊立替康的疗效并无优势。一项S-1联合多西他赛的Ⅱ期临床试验显示，胃癌累及脏器的种类和组织病理学类型并不影响该方案的疗效，其中胃癌肝转移的总缓解率为64.7％。
此外，各国治疗晚期胃癌的化疗方案也不尽相同。如美国常采用多西他赛+顺铂+5-FU，欧洲常采用表柔比星+顺铂+5-FU或表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨，而韩国则推荐使用顺铂+卡培他滨。但以上方案治疗胃癌肝转移的疗效尚未见报道。
介入化疗：局部控制率较高
与经静脉全身化疗相比，肝脏介入治疗如肝动脉灌注化疗（HAI）及肝动脉栓塞化疗可显着提高肝脏内局部药物浓度，且全身毒副作用低，患者的生活质量较高。常用的化疗药物如5-FU和顺铂在肝脏的首过效应十分显着。有研究显示，经肝动脉给予5-FU，肝脏摄取率可达95％。如果提高局部药物剂量，可显着降低肝脏外器官对药物的吸收量，从而降低全身毒副作用。
国内有学者报道肝动脉介入治疗肝转移瘤的总有效率可达50％。国外研究显示，经动脉灌注盐酸表柔比星后行可溶性淀粉微球和丝裂霉素-C动脉栓塞化疗，有效率高达62.5％。尽管肝脏介入治疗可有效降低肝脏的局部复发，但对全身复发及患者长期生存的影响尚无报道。因此，对于胃癌肝转移患者，有学者提出肝动脉灌注需与全身化疗同时进行。
射频消融：多适于转移灶5 cm者
在直视、超声或CT引导下，射频消融（RFA）技术可将射频电极置入肿瘤部位，通电后肿瘤组织中出现离子震荡、摩擦产热，从而使肿瘤区温度升高，导致肿瘤组织坏死而达治疗目的。其优点在于器械便携，电极直径小，可经皮或腔镜进行，价格便宜，便于推广；缺点是消融范围小。
Yamakado等进行了一项前瞻性研究，旨在评价肝动脉灌注化疗与射频消融在治疗胃癌肝转移的疗效。共入组7例无肝外转移的胃癌患者，均给予肝脏转移瘤的射频消融。结果显示，肿瘤组织完全坏死，患者中位生存时间为16.5个月。因此，对难以手术治疗的胃癌肝转移患者，射频消融可能是一种有效的姑息治疗手段。肝转移灶的大小是决定局部消融完全与否的最重要因素。一般认为，转移灶直径2.5 cm时，消融程度可达90％以上，而直径5 cm时，消融程度低于50％。所以，射频消融治疗多适用于转移灶直径5 cm的胃癌患者。随着消融技术的改进和设备的更新，射频消融的数量和程度都将取得进步。但目前为止，尚无大样本的研究阐明射频消融技术在胃癌肝转移患者中的疗效、适应证和局限性。
靶向治疗：联合化疗疗效有待证实
近年来，靶向治疗在恶性肿瘤中的应用越来越广泛。靶向药物主要包括针对某些特定标志物的单克隆抗体、针对某些癌基因和癌细胞遗传学标志的药物、生长因子受体阻断剂及抗肿瘤血管生成药物等。
贝伐单抗是针对血管内皮生长因子受体的重组人源性单克隆抗体，既往研究证实其与化疗联合可改善几种实体瘤的生存。Manish等对转移性胃癌或食管胃结合部癌患者进行了一项多中心Ⅱ期临床研究，旨在评价伊立替康、顺铂和贝伐单抗联合应用治疗的疗效。结果显示，患者的缓解率、至疾病进展时间（TTP）和总生存率等均获得显着改善，其中TTP较历史对照增加了75％。因此，研究者认为贝伐单抗联合化疗可安全地治疗转移性胃癌和食管胃结合部癌。
西妥昔单抗是靶向表皮生长因子受体的抑制剂。有学者进行了西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗晚期胃癌和食管胃结合部癌的Ⅱ期临床研究。结果显示，该联合方案在晚期胃癌患者中有协同作用，最主要的不良反应是中性粒细胞减少症。曲妥珠单抗是一种靶向Her-2的人源性单克隆抗体，有研究提示曲妥珠单抗联合化疗可用于Her-2阳性的晚期胃癌患者。但上述靶向药物在胃癌肝转移患者中的应用及适应证尚待进一步研究。
结语
对于胃癌伴肝脏转移但不伴腹膜播散及其他部位转移的患者，最佳的治疗方案仍存在争议。经过仔细的术前评估后，若术者认为完整切除肝转移灶可行，即可给予手术治疗。而同时性肝转移并不一定是肝脏切除术的禁忌证。
S-1可单药亦可与顺铂等联合用于胃癌肝转移的全身化疗。肝脏动脉灌注化疗及肝脏动脉栓塞化疗可增加疾病的局部控制率，减少全身不良反应。射频消融治疗胃癌肝转移灶虽然方便安全，但要求转移灶应5 cm。随着射频消融仪器的改进，该适应证将得到进一步拓展。尽管靶向药物在肿瘤治疗中地位越来越重要，但其与化疗联合治疗胃癌肝转移尚无定论。
随着影像学技术的飞速发展，通过PET-CT等检查可早期发现肝脏转移灶，及时的早期干预将使患者的预后较佳。未来通过对大样本胃癌肝转移临床资料和随访资料的分析，有望探索出针对不同类型胃癌肝转移的最佳治疗方案，改善患者的生存期和生活质量。
